以呼吸道病變首診的彌漫大B細胞淋巴瘤的診治

鄒少洲，胡國棟，蔡迎迎，吳春艷，李 萍，方 舒，張雨丹，關美萍

南方醫科大學南方醫院1內分泌代謝科，3呼吸內科，廣東 廣州 510515；2東莞東華醫院內分泌科，廣東 東莞 523900

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是具代表性的侵襲性淋巴瘤之一，病理上以彌漫分布的大B淋巴細胞為特征，占全部非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%～40%[1-2]。在我國DLBCL占所有B細胞NHL的50.8%，占所有淋巴瘤的33.27%[3]。通常淋巴結為該病最先發生的位置，且容易侵犯淋巴結外的器官和組織，40%的DLBCL可原發于淋巴結外，最常見部位為胃腸道，而以呼吸道癥狀首診的相關報道較少[4]?，F報道1例以呼吸道病變首診的DLBCL患者。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者女，67歲，因呼吸困難1周加重5 d入院。該患者緣于1周前無明顯誘因出現呼吸困難，伴有胸部拉扯不適感，無咳嗽、咳痰，無咯血、胸痛，無發熱、寒戰，無頭暈、頭痛，未予重視處理。5 d前患者自覺呼吸困難加重，不能平臥，咯少量鮮紅色痰。遂就診于當地醫院，查肺動脈CTA提示“雙肺滲出性病變，肺動脈CTA未見明顯異常”。電子喉鏡檢查示“咽喉炎，氣管炎（喉頭水腫）”。雙下肢深靜脈超聲示“左側小隱靜脈腘窩下部擴張并血栓形成”。予抗感染、止咳化痰、利尿等對癥處理后呼吸困難癥狀較前無明顯改善。患病以來，體質量稍減輕。既往史：患者于2月前出現雙下肢水腫，左下肢踝部出現結節性病變，曾于當地醫院診治，具體不詳，治療后雙下肢水腫緩解，但結節性病變逐漸增多，并延伸至右側臀部。無慢性咳嗽病史。無吸煙、飲酒史。月經史：初潮16歲，50歲絕經。既往月經周期規則，月經量中等，顏色正常，無血塊、無痛經。停經后陰道無流血、流液。婚育史：已婚已育，配偶健在，育有1子1女，子女體健。家族史無特殊。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏：88次/min，呼吸18次/min，血壓139/77 mmHg。發育正常，營養良好，體型中等，自動體位，神志清楚，精神欠佳，查體合，無貧血貌。全身皮膚無黃染，無皮疹、蜘蛛痣。雙下肢及右側臀部皮膚可見多發暗紅色結節，質硬，無壓痛，固定，邊界清楚，無破潰，皮溫不高，較大者位于左側踝部，大小約8 cm×5 cm。左側腕部可觸及大小約5 cm×3 cm的腫物，性質同前。雙側下頜及腮腺可觸及腫塊，質硬，無明顯壓痛，邊界清楚，可移動，大小約1.5 cm×1.0 cm。頸部、鎖骨上凹、腋窩及腹股溝淋巴結無腫大。頭顱無畸形、壓痛、包塊，無眼瞼水腫，結膜未見異常，鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm。鼻中隔無偏曲。雙側扁桃體無紅腫。發音嘶啞。頸軟無抵抗，頸動脈未見異常，頸靜脈無怒張，氣管居中，甲狀腺未觸及。胸廓對稱，無畸形，雙側乳房可觸及數個腫塊，性質同下頜腫物，較大者約3 cm×2 cm，皮膚無橘皮樣改變，無破潰。雙肺叩診清音，肋間隙未見異常，雙肺呼吸音低，雙肺平靜呼吸時未聞及干、濕性啰音，深呼吸時可聞及喉鳴音，無胸膜摩擦音。心前區無隆起，心尖搏動未見異常，心率88次/min，律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹平軟，無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及。脊柱正常生理彎曲，四肢活動正常，雙下肢輕度凹陷性水腫。

1.2 診療經過

入院后查血常規：白細胞6.27×109/L，中性粒細胞4.12×109/L，淋巴細胞1.51×109/L，紅細胞4.44×1012/L，血紅蛋白127 g/L，血小板270×109/L。血漿D-二聚體1.89 mg/L。肝腎功能、離子未見明顯異常。感染2項：ProCT 0.08 ng/mL，C反應蛋白2.73 mg/L。心肌酶譜：乳酸脫氫酶434 U/L，α-羥丁酸脫氫酶344 U/L，肌酸激酶246 U/L；Pro-BNP 88.67 pg/mL，cTnI 0.041 ng/mL。血氣分析：pH 7.43，PO2272 mmHg，PCO246 mmHg，BEB 5.3 mmol/L，HCO330.50 mmol/L。呼吸道病原體9項、自身免疫14項、血管炎2項未見異常。CA-153、CA-125、CEA未見異常；胸片未見異常；ECG提示竇性心律；肝膽脾胰超聲未見異常。心臟超聲：（1）左室搏動幅度減弱，射血分數減低，射血分數為45.8%；（2）左房增大；（3）主動脈瓣、二尖瓣輕度反流。下肢血管超聲：雙側脛后靜脈另一支血栓形成。乳腺超聲：雙側乳腺符合乳腺增生癥聲像；右側實性低回聲團及左乳實性稍強回聲團（BI-RADS III類），雙側腋窩見淋巴結。乳腺鉬靶：雙側乳腺腫塊、實質密度增高伴小梁結構增寬，淋巴瘤待排，不除外假血管瘤樣間質增生（BI-RADS IVb類）。入院后予吸氧、平喘等對癥治療，次日患者呼吸困難加重，表現為吸氣性呼吸困難，三凹癥明顯，支氣管鏡檢查示：雙側聲帶腫脹明顯，纖支鏡無法通過；右下肺基底支及右下肺背段粘膜結節狀隆起，粘膜尚光滑（圖1A、B）。予氣管切開輔助通氣治療后缺氧癥狀改善，并予甲潑尼龍和頭孢美唑鈉及營養支持等治療。復查纖支鏡檢查示：（1）雙側聲帶腫脹；（2）聲門下緊鄰聲門可見一新生物并與左右聲帶相連；（3）右下肺基底支及右下肺背段粘膜結節狀隆起，粘膜尚光滑（圖1C、D）。超聲引導下穿刺左側乳腺及左下肢包塊病理結果示：符合彌漫性大B細胞淋巴瘤，GCB型（圖2A、B）。左側乳腺包塊免疫組化示：CD10（+），CD19（+），CD20（+），C-myc（+，90%）、Bcl-2（+，80%），Ki-67（+，70%），ALK（少量+）。血細胞涂片：（1）骨髓中淋巴瘤細胞占24%；（2）外周淋巴瘤細胞占17%（圖2C）。骨髓活檢可見灶片狀異型的B淋巴細胞浸潤，結合臨床考慮B細胞性淋巴瘤累及骨髓（圖2D）。骨髓免疫組化：MPO（髓系+），CD235a（紅系+）、CD61（巨核系+）、Ki-67（+，5%）、CD3（少量+）、CD20（彌漫+）、Pax-5（+）、CD34（個別+）、CD117（—）。最后診斷：（1）彌漫大B細胞淋巴瘤GCB型IV期，IPI 5分；（2）下肢靜脈血栓形成。建議患者完善PET-CT檢查后盡快化療，但患者拒絕，要求離院。出院約1月后死亡。

圖1 纖支鏡檢查

圖2 病理檢查

2 臨床討論

患者以呼吸困難為主訴來我院就診，依據呼吸困難發生機制及常見原因，可將其分為以下幾類：肺源性呼吸困難；心源性呼吸困難；中毒性呼吸困難；血源性呼吸困難；神經精神性與肌病性呼吸困難；其他疾病所致呼吸困難，如大量腹水、氣腹、腹內巨大腫瘤、肺出血-腎炎綜合征等[5]。結合患者病史、入院檢查和呼吸困難的特點，患者為老年女性，既往無慢性心肺疾病史，病情進展較快，表現為吸氣性呼吸困難，伴一過性咯血痰，無胸痛等臨床表現，外院行肺動脈CTA檢查示無明顯異常，基本可排除肺動脈栓塞。入院后追問病史，患者2月前左下肢踝部出現結節性病變，逐漸增多，并延伸至右側臀部，入院時查體發現皮下及乳房多個包塊，病理提示彌漫性大B細胞淋巴瘤，GCB型。骨髓活檢可見灶片狀異型B淋巴細胞浸潤，結合臨床考慮B細胞性淋巴瘤累及骨髓。根據患者出現腫塊的部位和時間的先后順序，臨床診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤，累及乳腺及骨髓，可能侵犯喉部致氣道狹窄，但因取材困難未將聲帶下腫物行病理檢查?；颊叩南轮o脈栓塞及D-二聚體水平偏高可能與腫瘤性疾病引起的高凝狀態有關。

2016版世界衛生組織將DLBCL分為非特指型（NOS）、亞型和其他獨立型3大類。其中最常見類型為DLBCL-NOS，根據基因表達譜和細胞起源將DLBCL-NOS被分為：活化B細胞型、生發中心B細胞型（GCB）和第3型，現將活化B細胞型和第3型統稱為Non-GCB型[6-10]。

原發性結外淋巴瘤指原發于淋巴結外的淋巴組織或非淋巴組織的淋巴瘤，有其獨特的特點，發病部位及病理類型多種多樣，幾乎可發生于全身任何器官，其臨床表現因發病部位而異，但多無明顯特異性。原發性結外淋巴瘤并不少見，國外報道其發病率為24%～48%[11]，國內為26.7%～31.2%[12]。國內報道的原發性結外淋巴瘤患者中常見病理亞型中以彌漫大B細胞淋巴瘤（51.3%）多見，其他依次為結外NK/T細胞淋巴瘤（14.4%）、結外粘膜相關淋巴組織邊緣淋巴瘤（10.2%）、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（5.9%）、外周T細胞淋巴瘤（5.9%），以氣短、咳嗽呼吸道癥狀首診的患者占6.7%[13]，而國外未見系統報道，個案報道[14-15]中以呼吸道癥狀首診的DLBCL多是肺部及縱膈原發的淋巴瘤。

結外NHL發病原因包括細菌、病毒感染，免疫抑制劑的使用，農藥的接觸及環境污染等因素[16]，而DLBCL是結外NHL最常見的病理類型。結外DLBCL發病機制尚未完全明確，目前普遍認為是由于相關信號通路或活性增加，引起細胞凋亡、增殖、分化等細胞周期發生異常，進而促進了結外DLBCL的發生與發展。

對于初治原發性結外DLBCL患者，經典的治療化療方案是 CHOP（環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）方案，但治愈率較低，治愈率約為30%～40%，且不良反應發生率較高，影響了其在臨床中的應用[17]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗體，能特異性結合CD20抗原，具有靶向治療作用，其作用機制包括誘導腫瘤細胞調亡，抑制腫瘤細胞增殖，減少對化療藥物的耐藥性和提高對化療藥物的敏感性[18]。隨著CD20單克隆抗體利妥昔單抗的問世，化療聯合免疫治療在原發性結外DLBCL患者的治療中取得了顯著療效，明顯延長了患者生存期，成為目前原發性胃腸道DLBCL等結外DLBCL臨床一線治療方案[4]。然而，仍有部分患者疾病復發或未達到部分緩解，此類彌漫大B細胞淋巴瘤被稱為復發或難治性DLBCL（rrDLBCL），此類患者預后較差[19-21]，其中只有23%～29%對二線治療方案有應答[22-23]，而對三線化療反應率只有14%[22, 24]，初次自體造血干細胞移植后復發患者的中位總生存時間只有10月[20, 25]。在標準治療方案中，對化療依舊敏感的rrDLBCL的主要治療方法是利妥昔單抗（R）-高劑量化療-自體干細胞移植[26]。如rrDLBCL患者初始使用R-CHOP等方案耐藥，那么后續使用前期化療方案也極可能是無效的，甚至對多種化療藥物產生交叉耐藥[27-28]。異基因造血干細胞移植雖然可能治愈淋巴瘤，但移植相關死亡率高，可能給患者帶來極大的負面影響。因此對于rrDLBCL患者來說，參與臨床試驗，使用新的試驗性藥物或方法進行治療未嘗不是一種新治療方法。

根據Hans分型標準可將原發性結外DLBCL分為兩種亞型，即GCB型和非GCB型，在結外DLBCL中，主要以非GCB型為主[29]。研究提示Hans分型、結外病變數量、IPI評分、化療是原發結外 DLBCL 患者獨立預后因素[30]，其中國際預后指標主要包括病人的年齡、乳酸脫氫酶、臨床狀態、臨床分期和淋巴結外受累。本報道中患者Hans分型為GCB型，結外病變累及下肢、乳腺、骨髓等多個部位，提示預后不佳，患者拒絕治療1月后死亡。

總之，在臨床工作中，思維不能只局限在本?？祁I域及常見病種，對表現不典型而療效欠佳的患者，應仔細查體，綜合分析，鑒別診斷，避免漏診和誤診。在本例報道中，排除支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病急性發作、急性心衰等常見的引起呼吸困難的病因后，應積極尋找病因，明白許多全身性疾病均可能累及呼吸系統，今后須加強對本病的認識，在診療過程中進行全面、細致的檢查，及時行病理活檢，使患者得到早期診斷，避免延誤治療。