冠心病介入治療相關造影劑腎病防治的研究進展

胡美娟，王 磊，宮劍濱，鄢高亮，湯成春，東南大學醫學院，江蘇 南京 0009；中國人民解放軍東部戰區總醫院心內科，江蘇 南京 000；東南大學附屬中大醫院心內科，江蘇 南京 0009

在中國每年約有700 000人行冠狀動脈介入手術，包括冠狀動脈造影及PCI治療，其中大多數患者均存在造影劑腎損傷的高危因素[1]。造影劑腎病（CIN）發生率為1%～30%，大多數CIN病程具有自限性且腎功能的急性損傷在10 d內可自行恢復，但任其發展會增加患者死亡率、住院時間、腎臟及心血管不良事件的發生率[2]。本文主要介紹當前冠狀動脈介入術后造影劑腎病防治的研究進展。

1 CIN定義

有學者提出造影劑腎病的概念：應用造影劑后48～72 h內血清肌酐水平較基線增加0.5 mg/dL（44.2 μmol/L）或相對值升高25%，并排除其他可能引起腎損害的原因[3]。在最新的研究中，美國放射學會推薦使用造影劑誘導的急性腎損傷來定義造影劑腎病：應用造影劑后48 h內血清肌酐水平較基線值高出0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或7 d內血清肌酐水平比基線值高出50%，或尿量下降至0.5 mL/(kg·h)以下超過6 h[4]。

2 危險因素

2.1 患者因素

已存在的慢性腎臟疾病、老年、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、多發性骨髓瘤、進行性心臟衰竭、貧血、低蛋白血癥、脫水、近期低血壓、高尿酸血、血管疾病史、化療、移植、聯用二甲雙胍、利尿劑或非甾體類抗炎藥物。在上述危險因素中，已存在慢性腎臟疾病是CIN最重要、最常見的危險因素[5-6]。

2.2 手術操作因素

急診冠狀動脈介入手術后造影劑腎病的發病率明顯高于非急診手術，而介入路徑經橈動脈或股動脈對CIN發病率的影響仍存在爭議[7-9]。

2.3 造影劑因素

2.3.1 造影劑用量 腎功能損害的風險隨著造影劑用量的增加而增加，有研究統計了造影劑用量（V，mL）與肌酐清除率（CrCl，mL/min）的比值，認為V/CrCl＞3.7是CIN的獨立危險因素[10]。

2.3.2 造影劑滲透壓 目前造影劑按3方面分類：離子或非離子、單體或二聚體型、滲透壓（高滲1500～1800 mOsm/kg、 低 滲 500～900 mOsm/kg、 等 滲 290 mOsm/kg）。離子-單體型作為第一代造影劑屬于高滲型，目前僅限于用于非血管造影，如輸尿管-膀胱造影術。離子-二聚體型、非離子-單體型均屬于低滲型，然而其滲透壓仍是血漿滲透壓的2～3倍，以碘海醇為代表。非離子-二聚體型屬于等滲型，它們的滲透壓相當于血漿，以碘克沙醇為代表[11]。理論上說等滲造影劑的腎臟損害作用應較其他類型的更小，但目前研究表明等滲造影劑與低滲造影劑對CIN發生率并沒有顯著差異，需要進行更有力的研究來比較等滲型和低滲型造影劑對CIN的影響[12]。

3 病理生理機制

3.1 腎小管缺血、缺氧損傷

CIN的發病機制、病理生理學尚不完全清楚。在休息時約25%的心輸出量到達腎臟，其中大部分到達皮質層，髓質血液循環相對受限，而髓質的低氧損傷在CIN的發生中起著關鍵作用。髓質中對缺氧最敏感的部位是外髓質層亨氏袢的髓袢升支粗段，該段的主動重吸收功能耗氧量大，而與直小血管距離較遠攝氧受限，導致細胞缺氧和線粒體損傷最為嚴重。一方面造影劑使腎血流黏滯度增加可能導致腎小管間質壓力的增加和腎髓質循環的減少，另一方面造影劑的滲透壓越高，腎小管重吸收負荷越重，使其需氧量增加[13-14]。CIN的病理生理機制（圖1）。

3.2 造影劑直接毒性作用

碘造影劑的細胞毒性作用可直接損傷腎血管內皮細胞和腎小管上皮細胞，而腎小管的濃縮作用可進一步使其毒性增強、黏稠度增加引起腎小管阻塞。這些細胞毒性作用機制包括細胞凋亡、膜蛋白的分布、細胞外鈣離子的減少、DNA斷裂、細胞間連接的喪失、細胞增殖障礙和線粒體功能障礙[15]。

圖1 CIN病理生理機制

3.3 氧化應激損傷

腎臟缺血缺氧導致細胞組織壞死并釋放大量內源性致炎因子，過度的自身無菌性炎性信號通路被激活，反過來又加重髓質缺血缺氧和氧化應激形成惡性循環，成為造影劑一過性損傷后持續進展的病理機制[16]。

4 早期損傷標志物

由于血肌酐通常在病變累及到腎小球時才升高，不能反映早期腎小管的損傷，新的腎臟早期損傷標志物被大量研究，包括中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白、胱抑素C、腎損傷因子-1、白細胞介素-18、肝臟型脂肪酸結合蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等。由于CIN的病理機制多樣及損傷部位不同，何種早期損傷標志物對CIN更具敏感性和特異性仍需要進一步研究，目前血肌酐仍是評估腎功能損傷的金標準[3]。

5 防治策略

5.1 2018年歐洲心臟病協會血運重建指南關于冠狀動脈介入術后造影劑腎病的防治推薦[17]

5.1.1 Ⅰ類推薦 （1）對所有行冠狀動脈造影的患者圍手術期進行危險分層。Mehran評分、Gao評分、Chen評分、ACEF/AGEF評分（Age、SCr/eGFR、EF）、GRACE評分對CIN發生率、住院死亡率、透析事件、遠期不良心血管事件發生都有很高的預測價值。（2）對所有行冠狀動脈造影的患者充分水化。標準的水化方案：生理鹽水1～1.5 mL/（kg·h）術前水化12 h，術后水化至24 h；對于有容量限制的心力衰竭患者可選用生理鹽水3 mL/（kg·h）術前水化1 h，術后1 mL/（kg·h）水化6 h。（3）控制造影劑用量。造影劑總用量/GFR＜3.7，對冠狀動脈介入術復雜性的預估及有經驗者進行操作都有利于減少造影劑的使用。（4）應用等滲或低滲型造影劑均可。

5.1.2 Ⅱ類推薦 （1）未使用他汀患者術前應用高劑量他汀治療。造影前至少24 h內大劑量給予瑞舒伐他汀40/20 mg或阿托伐他汀80 mg。（2）慢性腎臟病患者若造影劑用量＞100 mL應用生理鹽水1 mL/（kg·h）術 前水 化 12 h， 術 后 水化 24 h（0.5 mL/（kg·h）若LVEF≤35% or NYHA＞2）。（3）嚴重慢性腎病或因心力衰竭而標準水化治療不能實施的患者，可以考慮呋塞米聯合水化治療。（4）嚴重慢性腎病的患者，可考慮術前6 h預防性超濾，使液體置換率保持1 L/h而總液體量無丟失，生理鹽水靜脈水化至術后24 h。

5.1.3 Ⅲ類推薦 不推薦嚴重的慢性腎病患者常規行預防性血液透析。

5.2 造影劑的種類和用量

冠狀動脈介入術中選擇等滲型或低滲型造影劑，并控制造影劑用量＜4 mL/kg或V/CrCl＜3.7[18]。術前對手術復雜性進行預估，有經驗術者進行操作及新型造影劑自動注射裝置都有利于控制造影劑用量。如需再次冠狀動脈造影至少48 h以后進行。鑒于在冠狀動脈造影過程中進行心室造影需要使用大量造影劑，建議盡量通過其他診治手段替代而避免使用心室造影[19-20]。

5.3 充分水化

圍手術期充分水化是目前預防造影劑腎病最有效的方法，尤其是手術前水化。危險分層低危的患者可口服水化預防，中高危患者需首先權衡冠狀動脈介入術的必要性，靜脈水化是其首選方式[21-22]。與生理鹽水（0.9%）相比碳酸氫鈉（1.26%）似乎更優，因為碳酸氫鈉本身是活性氧清除劑，可以將尿液轉化為堿性液體，而且缺乏具有血管收縮特性的氯分子，使其具有更好的預防效果[23]。2016年一項臨床試驗證明，在已有腎功能不全患者中，應用碳酸氫鈉水化能顯著降低CIN發病率（優勢比0.67，95%CI：0.47-0.96；P=0.03）[24]，然而它不能減少患者的透析率和死亡率，不能改善CIN患者的臨床預后。目前綜合各項臨床試驗的結果碳酸氫鈉是否比生理鹽水更有優勢尚未定論[25]。

5.4 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和血管舒張作用。一些研究結果顯示使用N-乙酰半胱氨酸可以使CIN發病率降低50%，而另一些研究結果則表明這種藥物的腎臟保護作用微不足道。2018年對107項相關研究結果進行薈萃分析表明，在靜脈生理鹽水水化的基礎上聯用他汀類藥物及N-乙酰半胱氨酸是預防冠狀動脈介入術后相關CIN最有效的方法[26]。關于N-乙酰半胱氨酸的推薦劑量研究結果也有所不同。一組研究發現N-乙酰半胱氨酸600 mg2/d與1200 mg2/d之間沒有顯著差異，但一項包含1677例患者的薈萃分析顯示高劑量N-乙酰半胱氨酸組發生CIN的風險較低[25]。歐洲心臟病協會指南建議，單獨使用N-乙酰半胱氨酸不能替代標準水化治療。

5.5 他汀類藥物

他汀類藥物可以改善血管內皮功能，減少氧化應激損傷和炎癥反應。一項薈萃分析顯示[27]，在接受冠狀動脈經皮介入治療的患者中，短期內使用高劑量他汀類藥物可以降低CIN的發生率。中國TRACKD臨床研究結果表明，圍手術期（術前2 d+術后3 d）給予瑞舒伐他汀10 mg較空白對照組可降低糖尿病和慢性腎病2～3期（eGFR 30～90 mL/min）患者的CIN發病率[28]。

5.6 維生素C

維生素C具有抗氧化及腎臟保護但其對冠狀動脈介入術后CIN的影響目前尚無定論。研究對8項隨機臨床試驗進行薈萃分析結果表明，維生素C對CIN的預防沒有明顯益處，而N-乙酰半胱氨酸聯合靜脈水化治療組CIN的發病率是顯著下降[25]。

5.7 血液透析和造影劑清除

造影劑主要通過腎小球濾過排出，血液透析可使60%～90%的造影劑被清除，但對于接受冠狀動脈介入手術的慢性腎臟病患者來說不推薦將血液透析或血液過濾作為一種常規手段[17]。

6 總結與展望

冠狀動脈介入技術的迅猛發展讓無數患者獲益，但CIN作為一個重要的并發癥卻常常被臨床醫生低估，在高危人群中CIN可演變為慢性、持續腎損害，增加患者死亡率、住院時間、不良腎臟及心血管事件，大大降低冠心病患者的生存質量。當前的防治措施仍十分有限，對患者的危險分層、水化方案的優化、腎臟保護藥物干預、造影劑給藥及清除方式的優化方面仍需要大樣本、多中心合作的進一步研究。