戈那瑞林聯合重組人生長激素治療特發性中樞性性早熟女童的中期隨訪研究

李春，岳彩虹

(開封市兒童醫院 內分泌科，河南 開封 475000)

特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)屬于兒童常見的一種內分泌疾病，多發于女性兒童，可造成患兒骨骼發育迅速，部分產生骨骺提前閉合，可直接對成年終身高造成嚴重影響[1]。戈那瑞林是促性腺激素釋放激素類似物，可有效降低促性腺激素分泌，延緩骨成熟，但其在應用過程中難以平衡骨生長，對部分患兒成年身高造成一定影響。基于此，本研究在戈那瑞林治療基礎上加用重組人生長激素，旨在探究該聯合用藥方案在ICPP女童治療中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年8月至2015年10月32例ICPP女童作為研究對象，其中發病年齡為3～10歲，平均(7.12±1.38)歲，遺傳靶身高為86.5～185.3 cm，平均(135.35±24.32)cm，治療時骨齡(BA)平均(8.56±1.02)歲，較實際年齡早(2.01±0.58)歲。本研究經開封市兒童醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 選例標準納入標準：(1)均確診為ICPP女童；(2)患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)伴有腎上腺、中樞神經系統腫瘤、性腺等腫瘤；(2)促性腺激素釋放激素類似物依懶性早熟；(3)外源性甾體類激素或醫源性接觸等因素所致性早熟。

1.3 治療方法(1)靜脈注射2.5 μg·kg-1·m-2戈那瑞林(馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H10960063)進行促性腺激素釋放激素激發試驗，分別在注射前與注射后0.5、1、1.5、2 h后采集靜脈血，使用化學發光法定量檢測試劑盒檢測各個時間點血清性激素[雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)]水平。(2)采用戈那瑞林進行深部肌內注射，初始劑量為100 μg·kg-1·m-2，28 d注射1次，根據患兒第二性特征變化及身高生長速度調整用藥劑量為60～90 μg·kg-1·m-2，持續治療至少18個月。用藥期間，當患兒身高生長速率小于每月0.5 cm，且至少連續2個月無變化時，加用重組人生長激素(中山海濟醫藥生物工程股份有限公司，國藥準字S20053036)，0.01～0.012 IU·kg-1·d-1，持續添加至少6個月。

1.4 觀察指標(1)統計比較治療前及治療后6、18、24個月第二性特征變化。(2)統計比較促性腺激素釋放激素激發試驗血清FSH、LH峰值水平與E2水平。(3)統計比較治療前及治療后各個時間點身高變化，骨齡(BA)測定方法采用Greulich-Pyle骨齡圖譜進行測定，預測成年身高(PAH)根據Bayley-Pinneru計算方法計算。

2 結果

2.1 第二性特征變化治療后子宮體積、卵巢體積較治療前小(均P<0.05)，治療后各時間點子宮體積、卵巢體積比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 治療前后第二性特征變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05。

2.2 血清FSH、LH峰值水平與E2水平治療后各時間點血清FSH、LH峰值水平與E2水平較治療前降低(均P<0.05)，治療后各時間點血清FSH、LH峰值水平與E2水平相比，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 治療前后血清FSH、LH峰值水平與E2水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；FSH—卵泡刺激素；LH—促黃體生成素；E2—雌二醇。

2.3 身高變化治療后各時間點BA、PAH高于治療前(均P<0.05)，且隨治療時間增加，BA、PAH逐漸提高。治療前與治療后各時間點BMI比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 治療前后身高變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05；BA—骨齡；PAH—預測成年身高；BMI—體質量指數。

3 討論

目前，臨床認為治療ICPP患兒的關鍵在于恢復其相應年齡內生理狀態，改善成年身高。戈那瑞林屬于促性腺激素釋放激素類似物，是治療ICPP患兒的首選藥物，可持續對GnRH受體產生作用，有效抑制血清LH、FSH水平，進而減少性激素分泌，延長骨生長及骨齡成熟時間，避免骨骺過早閉合，改善成年最終身高[2]，但其在發揮積極作用的同時對骨生長產生了一定抑制作用。有研究報道，戈那瑞林不但能抑制患兒身高突增，還可造成其生長速度過緩而降低預測成年身高值[3]。

重組人生長激素是具有和人體自分泌生長激素結構一致的一種大分子蛋白質，可促使骨骼線性生長，進而促使骨骼發育加速。張莉等[4]研究發現，促性腺激素釋放激素類似物聯合生長激素可有效促進特發性矮小女孩的成年終身高提高。本研究在戈那瑞林治療期間，當出現患兒身高生長速度至少持續2個月小于每月0.5 cm時添加重組人生長激素，結果發現，治療后子宮體積、卵巢體積小于治療前，治療后各時間點血清FSH、LH峰值水平與E2水平低于治療前，表明戈那瑞林聯合重組人生長激素可有效控制第二性特征，降低性激素水平。治療后各個時間點BA、PAH較治療前高，且隨治療時間增加，BA、PAH逐漸提高，表明二者聯合用藥可改善患兒生長速度，提高預測成年身高值。

綜上，在應用戈那瑞林治療ICPP患兒期間，應密切關注其生長速度，及時加用重組人生長激素，以確保維持正常生長速度，提高預測成年身高值。