具有U型劑量響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法研究
——以飲用水氟為例

何納輪，安偉，楊敏

1. 中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心環(huán)境水質(zhì)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100085 2. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

化學(xué)物質(zhì)U型毒性響應(yīng)通常是指某一種物質(zhì)對人體是必需，濃度過低和過高都會引起身體的不良響應(yīng)。通常U型曲線在低濃度和高濃度區(qū)各存在一個安全閾值，因此，導(dǎo)致傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法[1]中的商值方法和累計(jì)概率方法都會出現(xiàn)無法解釋的矛盾。事實(shí)上，U型毒性響應(yīng)曲線在低劑量和高劑量2個區(qū)域是截然不同的毒性機(jī)理，因此危害終點(diǎn)也不同。氟是人體必需的一種化學(xué)元素，具有典型U型毒性響應(yīng)。適量的氟對人體鈣和磷的吸收有很大幫助，有利于骨鈣的沉積并加速骨骼的形成，增強(qiáng)牙齒的抗齲能力[2]。缺氟則容易導(dǎo)致齲齒病的發(fā)生。與之相對應(yīng)，高氟容易產(chǎn)生氟斑牙，嚴(yán)重時可引發(fā)氟骨癥[3]。然而需要注意的是齲齒和氟斑牙是不同類型的疾病，癥狀不具備可加性，無法直接進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算。近些年，為解決不同疾病癥狀之間的可加性問題，世界衛(wèi)生組織(WHO)和世界銀行推薦了傷殘調(diào)整壽命年(disability adjusted life years, DALYs)作為風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的終點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比較[4]。因此，該方法為本研究依據(jù)化學(xué)物質(zhì)的U型毒性響應(yīng)曲線進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)定量提供了參考。

氟是我國地方病的重要成因，飲用水是人體氟攝入的主要途徑[5]。由于我國各地區(qū)飲用水中的氟含量不同，導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)病率也不盡相同[6]。本文調(diào)研了近40年來我國飲用水中氟濃度和相關(guān)疾病發(fā)病率的文獻(xiàn)，使用回歸分析中的Pre-pool方法，分別構(gòu)建了低濃度下飲用水氟濃度-齲齒患病率劑量效應(yīng)曲線，以及高濃度下飲用水氟濃度-氟斑牙患病率劑量效應(yīng)曲線。同時，采用DALYs作為風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)，根據(jù)全國重點(diǎn)城市的自來水廠出廠水氟濃度的檢測結(jié)果進(jìn)行暴露評估，完成了飲用水中氟元素濃度對人體健康影響的U型劑量效應(yīng)曲線，最終，對飲用水中氟元素對人體健康影響進(jìn)行了累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評估。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 飲用水中氟元素濃度分布的計(jì)算

飲用水中氟元素濃度數(shù)據(jù)來源于2008—2018年我國部分地區(qū)自來水廠出廠水的檢測結(jié)果，共91個自來水廠的263組數(shù)據(jù)。

使用Excel軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，繪制飲用水氟元素濃度的頻率分布圖，并計(jì)算出累計(jì)概率分布，使用Matlab軟件進(jìn)行擬合分布，得出最佳的概率密度分布函數(shù)。

1.2 U型劑量效應(yīng)曲線關(guān)系的計(jì)算

獲取了我國近40年來的文獻(xiàn)，對于其中有關(guān)飲用水氟濃度-齲齒患病率和水氟濃度-氟斑牙患病率的文獻(xiàn)，針對文獻(xiàn)中的調(diào)查人數(shù)、水氟濃度和水氟濃度對應(yīng)的患病率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，繪出水氟濃度-患病率氣泡圖。

使用Matlab軟件回歸分析中的Pre-pool方法，獲得最合適的水氟濃度-患病率的劑量效應(yīng)曲線關(guān)系，數(shù)據(jù)的預(yù)處理參照潘申齡等[7]的相關(guān)計(jì)算方法。

1.3 傷殘調(diào)整壽命年的計(jì)算

DALYs是指從發(fā)病到死亡所損失的全部健康壽命年，包括因早死所致的壽命損失年(YLLs)和疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(YLDs)兩部分[8]。DALYs是WHO于1993年提出的用于定量計(jì)算和比較全球及各地區(qū)疾病爆發(fā)所導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的健康評價(jià)指標(biāo)。DALYs是以正常的生存質(zhì)量時間長度作為綜合度量。由于氟斑牙和齲齒病都不屬于致死疾病的終點(diǎn)，所以DALYs的計(jì)算只考慮YLDs，按照下式計(jì)算：

YLDs=N×Pi×L×DW

(1)

式中：Pi為發(fā)病率，N為危險(xiǎn)暴露人數(shù)，L為持續(xù)時間，DW為失能權(quán)重。

以上計(jì)算公式得到的是2類疾病的總DALYs，除以人口總數(shù)(R)再除以人均預(yù)期壽命(M)，即得到人均DALYs，若以DALYs計(jì)，單位可表示為DALYs per person-year (DALYs ppy)。

1.3.1 齲齒發(fā)病率相關(guān)參數(shù)的計(jì)算

齲齒病在中小學(xué)生中發(fā)病率較高[9]，造成齲齒發(fā)生的原因有很多，通常是細(xì)菌、飲食、牙和唾液之間相互作用，缺氟會加速齲齒的發(fā)生。彭獻(xiàn)鎮(zhèn)等[10]采用Meta分析的方法，統(tǒng)計(jì)了2010年1月—2018年2月間有關(guān)齲齒病發(fā)病率的文獻(xiàn)，得出我國中小學(xué)生齲患率為26.12%。

齲齒病造成的人均DALYs按照如下公式進(jìn)行計(jì)算：

人均

DALYs=N×Pi×L×DW÷R÷M

(2)

其相關(guān)參數(shù)的計(jì)算如下：

N：根據(jù)《中國統(tǒng)計(jì)年鑒 2018年》[11]，截至2017年底，我國總?cè)丝?R)=13.93億，而一般認(rèn)為齲齒病發(fā)生于兒童時期，我國5～14歲兒童人口占總?cè)丝诘?0.83%，共計(jì)1.48億，N=1.48×108人。

表1 不同年齡段齲齒患病率占比Table 1 The prevalence of dental caries in different age groups

Pi：患病率(Pc)的計(jì)算方法采用1.2節(jié)所述方法。發(fā)病率(Pi)和患病率(Pc)不同，患病人數(shù)是發(fā)病人數(shù)累加之和。而且，氟對齲齒病的影響主要集中在兒童期，成年人患齲齒病的原因和飲用水中氟元素濃度關(guān)系不大，因此，有必要將兒童期即5～14歲的兒童患病率與飲用水中氟元素濃度的關(guān)系剝離出來。第3次全國口腔健康流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果表明[12]，我國5歲兒童乳牙齲患率為66.0%，齲失補(bǔ)牙數(shù)為3.50；12歲學(xué)生恒牙齲患率為28.9%，齲失補(bǔ)牙數(shù)為0.54；35～44歲中年人齲患率為88.1%，齲失補(bǔ)牙數(shù)為4.51；65～74歲老年人齲患率為98.4%，齲失補(bǔ)牙數(shù)為14.65。我們以5～9歲兒童患病率為66.0%，10～14歲兒童患病率為28.9%計(jì)。根據(jù)不同年齡段人口占總?cè)丝诎俜直惹闆r(數(shù)據(jù)取自《中國統(tǒng)計(jì)年鑒 2018年》[11])，以現(xiàn)有數(shù)據(jù)，依據(jù)表1，計(jì)算出5～14歲兒童患病率對總?cè)丝诨疾÷实呢暙I(xiàn)(η)=(3.6489+1.5317)/(3.6489+1.5317+13.10047+7.2324)=20.3%。

假設(shè)5～14歲兒童每年齲齒病的發(fā)病率相同，為Pi，那么把5～14歲分為5～6, 6～7,…,13～14共9個年齡組，每個年齡組的患病率為Pi, 2Pi, 3Pi, …, 9Pi，對其進(jìn)行加權(quán)平均后其患病率為5Pi，即發(fā)病率與患病率關(guān)系Pi=Pc/5。綜上所述，飲用水氟元素濃度所導(dǎo)致的兒童齲齒病發(fā)病率(Pi)=η×Pc/5。

L：現(xiàn)階段我國牙科就診率低，從而導(dǎo)致齲齒病的病程持續(xù)時間長。所以，持續(xù)時間采用如下的計(jì)算方法，發(fā)病時間以5～14歲的平均年齡9.5歲計(jì)，預(yù)期壽命以《2017年我國衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》[13]中公布的人均預(yù)期壽命(M)=76.7歲計(jì)，齲齒就診率按30%計(jì)，不就診率按70%計(jì)，L=0.7×(76.7-9.5)=47.04，單位a。

DW：齲齒病對人體健康的影響較小，根據(jù)2015年全球疾病負(fù)擔(dān)(Global Burden of Disease, GBD)的研究[14]，齲齒病的疾病負(fù)擔(dān)權(quán)重取0.001，DW=0.001。

將上述參數(shù)代入到式(1)中，我國齲齒病的總負(fù)擔(dān)與飲用水中氟元素的濃度關(guān)系得以確定。所得疾病總負(fù)擔(dān)除以我國人口總數(shù)(R)=13.93億，再除以人均預(yù)期壽命(M)=76.7 a，即為我國人均疾病負(fù)擔(dān)值。

1.3.2 氟斑牙發(fā)病率相關(guān)參數(shù)的計(jì)算

氟斑牙是飲用水中氟元素的濃度過高引起的牙齒疾病，分為3種類型：白堊型、著色型和缺損型，這3種類型也分別對應(yīng)氟斑牙病情的輕、中和重型[15]。

氟斑牙引起的人均DALYs計(jì)算方法與齲齒病的計(jì)算方法相同，按公式(2)計(jì)算，氟斑牙的Pi計(jì)算方式與齲齒病的類似，公式如下：

Pi=η×Pc/5

(3)

相關(guān)參數(shù)計(jì)算如下：

N：氟斑牙一般也起始于兒童時期，N的取值與齲齒病相同，N=1.48×108人。

Pi：氟斑牙患病率(Pc)的計(jì)算方法采用1.2節(jié)所述計(jì)算方法。輕度氟斑牙只會產(chǎn)生美觀上的影響，因此可以考慮不計(jì)入DALYs的計(jì)算，而中重度氟斑牙會對牙齒產(chǎn)生侵蝕甚至導(dǎo)致牙齒缺失。根據(jù)第2次全國口腔流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國氟斑牙患者中，中重度氟斑牙的比例在23.57%，中重度氟斑牙的貢獻(xiàn)率(η)=23.57%。

L：持續(xù)時間計(jì)算方式與齲齒病的相同，取L=47.07 a。

DW：與齲齒病一樣，根據(jù)2015年GBD的研究[14]，DW=0.001。

R與M計(jì)算方法同齲齒病部分。

1.4 氟元素對人體綜合影響的計(jì)算

將1.3.1節(jié)和1.3.2節(jié)中得到的水氟濃度-DALYs的關(guān)系函數(shù)進(jìn)行加和，得到水氟濃度-總DALYs曲線。再將1.1節(jié)中的飲用水氟元素概率密度函數(shù)與之進(jìn)行積分，獲得以DALYs為指標(biāo)計(jì)算的我國飲用水中的氟濃度對人體的綜合風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果(Results)

2.1 我國飲用水中氟元素濃度分布情況

調(diào)查結(jié)果顯示，飲用水中的氟元素濃度在0.005～0.870 mg·L-1之間，飲用水平均氟濃度為0.287 mg·L-1，出廠水均未發(fā)生氟化物濃度超標(biāo)情況。

各自來水廠出廠水中的氟元素濃度(以F-計(jì))的頻率分布圖以及累計(jì)概率分布圖如圖1所示。

圖1 飲用水中氟元素濃度的頻率分布Fig. 1 Frequency distribution of fluoride concentration in drinking water

飲用水中檢測出的氟元素濃度分布最佳擬合為對數(shù)正態(tài)分布，其概率密度函數(shù)為：

(4)

式中：x為飲用水氟元素濃度，參數(shù)μ=-1.248，σ=0.843。

調(diào)查結(jié)果表明，我國大部分自來水廠的出水氟元素濃度在0.10～0.35 mg·L-1之間，占抽樣調(diào)查水廠的60%以上。

2.2 劑量效應(yīng)曲線計(jì)算結(jié)果

用于計(jì)算氟元素濃度-齲齒患病率劑量效應(yīng)關(guān)系的文獻(xiàn)共24篇，包括了134 626個調(diào)查對象，具體結(jié)果如表2所示。

表2 計(jì)算氟元素濃度-齲齒患病率劑量效應(yīng)關(guān)系的參考文獻(xiàn)Table 2 References for calculating the dose-response relationship between fluorine concentration and the prevalence of dental caries

根據(jù)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)出來的水氟濃度-齲齒患病率氣泡圖如圖2所示，最佳劑量效應(yīng)曲線擬合公式為：

(5)

式中：P為齲齒患病率，c為水氟濃度，擬合出的曲線也在圖2中顯示。

用于計(jì)算氟濃度-齲齒患病率劑量效應(yīng)關(guān)系的文獻(xiàn)共28篇，包括了188 872個調(diào)查對象，具體結(jié)果如表3所示。

根據(jù)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)出來的水氟濃度-氟斑牙患病率氣泡圖如圖2所示，獲得最佳劑量效應(yīng)曲線的擬合公式為：

(6)

式中：P為氟斑牙患病率，c為水氟濃度，擬合出的曲線也在圖2中顯示。

圖2 水氟濃度-患病率劑量效應(yīng)曲線Fig. 2 The dose effect curve of water fluorine concentration vs. disease prevalence

2.3 DALYs計(jì)算結(jié)果

根據(jù)1.3.1節(jié)中確定的參數(shù)以及2.2節(jié)中的劑量效應(yīng)曲線，齲齒造成的人均DALYs與水氟濃度(mg·L-1)關(guān)系為：

人均

(7)

式中：DALYs1為齲齒造成的人均DALYs，c為水氟濃度。

根據(jù)1.3.2節(jié)中確定的參數(shù)以及2.2節(jié)中的劑量效應(yīng)曲線，氟斑牙造成的人均DALYs與水氟濃度(mg·L-1)關(guān)系為：

人均

(8)

式中：DALYs2為氟斑牙造成的人均DALYs，c為水氟濃度。

2.4 氟元素對人體的綜合影響計(jì)算結(jié)果

將2.3節(jié)中的式(7)和式(8)相加，得到水氟濃度-綜合人均DALYs曲線，如圖3中實(shí)線所示，實(shí)線上下2條虛線為95%置信區(qū)間計(jì)算所得。

圖3 水氟濃度-綜合人均傷殘調(diào)整壽命年(DALYs)曲線Fig. 3 The curve of water fluorine concentration vs. comprehensive per capita disability adjusted life years (DALYs)

在0～2 mg·L-1的常見水氟濃度范圍內(nèi)，水氟濃度對人體健康的影響呈U字型曲線，并且最低影響在0.75 mg·L-1附近，造成的總?cè)司鵇ALYs約為1.60×10-6DALYs ppy。

將2.1節(jié)中計(jì)算出的我國出廠水氟濃度概率密度函數(shù)與U字型曲線進(jìn)行積分計(jì)算，可計(jì)算出我國現(xiàn)階段水氟濃度對人體造成的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)，計(jì)算結(jié)果為1.80×10-6DALYs ppy。

3 討論(Discussion)

在U型劑量-響應(yīng)的條件下，存在一個疾病負(fù)擔(dān)最低值，無論濃度過高或過低都會對人體健康產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，在本研究中當(dāng)氟的濃度為0.75 mg·L-1時，最低風(fēng)險(xiǎn)為1.60×10-6DALYs ppy。根據(jù)自來水廠統(tǒng)計(jì)結(jié)果，目前我國自來水廠出廠水中的氟濃度偏低，這可能是我國齲齒病發(fā)病率高的一個原因。與此同時，導(dǎo)致齲齒病的原因有很多，還包括含氟牙膏的使用、食品糖含量和刷牙習(xí)慣等等。王凌卿[58]在對1 238名兒童的調(diào)查中，得出了兒童患齲齒的主要原因是愛吃甜食和睡前不刷牙。候鵬飛和舒為群[59]對水氟濃度和兒童健康的關(guān)系進(jìn)行了較全面的綜述，認(rèn)為在暴露途徑方面我國人群攝入氟的主要來源是飲用水，同時提出保持飲水中一定氟含量對兒童齲齒預(yù)防具有重要作用。也有諸多研究提出，飲水中的氟對齲齒具有重要的影響[7,16,31,36,39]?？梢酝ㄟ^飲用水中加氟或者使用含氟牙膏等方式提高人體攝氟量。高氟對人體的影響除了氟斑牙之外，還有氟骨癥等更為嚴(yán)重的癥狀，而本文僅討論了氟斑牙一種疾病對人體的影響，若要考慮高氟導(dǎo)致的其他疾病對人體的影響，本文得到的U型曲線最低點(diǎn)會向左偏移，即最適攝氟濃度變低。

表3 計(jì)算氟元素濃度-氟斑牙患病率劑量效應(yīng)關(guān)系的參考文獻(xiàn)Table 3 References for calculating the dose-response relationship between fluorine concentration and the prevalence of dental fluorosis

余波等[16]對水氟濃度和兒童齲齒和氟斑牙的調(diào)查結(jié)果表明，8～12歲兒童齲患率確實(shí)與水氟濃度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，但并不明顯，而與氟斑牙患病率的正相關(guān)性卻十分明顯。張莉等[60]對氟斑牙患病率與水氟/尿氟濃度的關(guān)系做出了回歸方程，認(rèn)為尿氟比水氟對氟斑牙患病的貢獻(xiàn)大。其他類似的研究都是只針對當(dāng)?shù)卣{(diào)查對象進(jìn)行分析，本研究整合了不同研究中的水氟濃度-齲齒患病率以及水氟濃度-氟斑牙患病率的數(shù)據(jù)，與只針對某一地區(qū)人群的研究相比，構(gòu)建的劑量效應(yīng)響應(yīng)模型更具有普遍性。同時，本研究也針對氟這一具有U型劑量效應(yīng)的營養(yǎng)元素對人體的影響做了綜合評價(jià)，為其他類似營養(yǎng)元素如碘、硒等的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)提供一種新的研究思路。

中國是全球范圍內(nèi)的高氟地區(qū)，尤其是山西省、河南省、新疆自治區(qū)、貴州省以及東北地區(qū)。我國城市地區(qū)飲水的主要來源是自來水，而農(nóng)村地區(qū)飲用井水、泉水的情況居多，本研究的飲用水氟濃度數(shù)據(jù)主要來自自來水廠出廠水中氟濃度數(shù)據(jù)，若在居民實(shí)際飲水中考慮井水等含氟量更高的情況，將會為結(jié)果帶來不確定性?？傮w上講，我國自來水飲用水中含氟量整體偏低，且容易控制，而使用其他飲用水源時，在防止氟斑牙的同時也應(yīng)關(guān)注過度去除氟離子會導(dǎo)致齲齒。