NT-proBNP在新生兒內科疾病中的應用

鄭安潔

天津市兒童醫院新生兒內科 300134

腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)因首次是從豬腦中分離得到并具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降血壓作用而得名。人類BNP基因位于1號染色體，包含3個外顯子和2個內含子。血管容量增加和壓力升高使得心室肌細胞被過度拉伸，快速誘導心室心肌細胞BNP基因表達，產生含134個氨基酸的pre-pro-BNP，隨后去除信號肽，形成含108個氨基酸的BNP前體(proBNP)。proBNP在內切酶的作用下裂解成N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和BNP。其中，NT-proBNP含76個氨基酸、無生物活性，BNP含32個氨基酸、有生物活性，兩者以1∶1的比例通過心室隔膜顆粒釋放到血液循環中，血漿中兩者的濃度升高。

相比于BNP，NT-proBNP半衰期更長、體外穩定性更好，且無晝夜節律變化、不受體位及運動影響。一般的檢測方法無法區分重組BNP和人體自身產生的BNP，因而檢測NT-proBNP更能反映心衰患者治療的效果。盡管在新生兒期一般不會涉及重組BNP，但新生兒期患兒有其自身特點，本文旨在總結NT-proBNP在新生兒內科疾病中的應用，為NT-proBNP進一步有效地應用于新生兒內科疾病領域提供臨床指導和方向，更好地發揮其作用。

1 NT-proBNP在新生兒期參考值范圍

新生兒階段NT-proBNP濃度經歷較大變化。出生時臍帶血NT-proBNP的平均水平較母體明顯升高，出生后NT-proBNP數值很快上升，然后，隨出生日齡增加而下降。近來我國有研究顯示[1]，NT-proBNP在新生兒期(0～1個月)這個年齡組的中位數(參考范圍)為1 360(250～3 987)pg/ml，NT-proBNP水平在健康兒童中從嬰兒期至青春期隨年齡的增長而略有下降，與兒童年齡(0～18歲)呈負相關，健康新生兒組血清NT-proBNP水平高于其他年齡組。隨著出生天數的增加，NT-proBNP水平逐漸降低。造成NT-proBNP水平這種生理波動的原因尚不明確。據推測，胎盤移除對心臟血容量再分配，導致前負荷和后負荷同時增加；肺膨脹、肺動脈血流量的快速增加進一步增加了此刺激；此外，腎臟不成熟可能有助于減少NT-proBNP在生命的第1周的清除。因此，NT-proBNP水平是新生兒初期明顯升高，并在生后的最初2周迅速下降，且新生兒期NT-proBNP水平在性別上沒有差異。

2 NT-proBNP在新生兒內科疾病的臨床應用

2.1 NT-proBNP在早產兒相關疾病中的應用 動脈導管未閉(Patent ductus arteriosus，PDA)在早產兒先天性心臟病中最為常見，NT-proBNP在早產兒PDA中的研究應用較多。國內有研究顯示PDA患兒在出生第3天及第6天時NT-proBNP值顯著高于健康新生兒組，ROC曲線顯示NT-proBNP截斷值為2 478pmol/L(診斷PDA的特異性是86%，敏感性是86%)，且NT-proBNP值隨著心力衰竭程度的增高而增加，顯示NT-proBNP水平與PDA患兒心功能情況呈負相關，患兒的心功能評分與NT-proBNP檢測值呈正相關性[2]。早期診斷、及時干預PDA是減少早產兒并發癥和死亡的關鍵。有研究[3]顯示，早產兒生后早期血清NT-proBNP水平與動脈導管直徑及左房直徑與主動脈根直徑比呈正相關，出生后3、5d，癥狀性PDA(Symptomatic patentductus arteriosus，sPDA)組血清NT-proBNP水平顯著高于非sPDA組。出生后3d NT-proBNP預測sPDA的ROC曲線下面積為0.949，截斷值為27 035pg/ml(敏感性92.3%，特異性94.6%)，出生后5d NT-proBNP預測sPDA的ROC曲線下面積為0.924，截斷值為6 411pg/ml(靈敏度92.3%，特異性92.9%)。針對胎齡28～32周早產兒有研究結果顯示有血流動力學意義的PDA(Haemodynamically significant patentductus arteriosus，hsPDA)患兒生后第2天血漿NT-proBNP水平高于非hsPDA患兒，經藥物治療有效后，其水平迅速下降，以第4天血漿NT-proBNP水平繪制ROC曲線提示截斷值為13 964pg/ml(預測sPDA靈敏度為95%，特異度為95.4%，陰性預測值為98.8%)[4]。以上提示血漿NT-proBNP間接反映出PDA的嚴重程度，動態監測NT-proBNP水平可指導早產兒hsPDA早期診斷及療效判斷，有助于早產兒PDA治療策略的選擇。

有研究對孕周≤32周的嬰兒進行前瞻性觀察，在48～96h進行超聲心動圖檢查和NT-proBNP測量，檢測hsPDA的NT-proBNP最佳截斷值為5 099pg/ml(敏感性94%，特異性82%，曲線下面積0.941)，結果表明，NT-proBNP篩查可避免85例中的45例常規行超聲心動圖檢查[5]。雖然不能完全替代超聲心動圖，但在PDA治療過程中，可以通過NT-proBNP值的水平判定動脈導管關閉情況和患兒的治療效果。然而，當前國內外對用NT-proBNP值診斷PDA尚無統一的標準，各研究診斷sPDA最佳截斷值存在差異，這與胎齡、日齡及標本檢測方法有關，尚需要大樣本研究來確定具體標準值，從而為臨床新生兒PDA患者診斷提供依據。Kulkarni M等[6]分析11項NT-proBNP關于早產兒hsPDA的研究，顯示NT-proBNP的敏感性和特異性分別為90%和84%，但評價NT-proBNP對hsPDA的診斷準確性的研究因檢測特性(檢測試劑盒和閾值)和患兒特征(妊娠和日齡)而變化很大，建議NT-proBNP檢測在特定的患兒群體和結果要在本地區驗證，以啟動治療或跟蹤治療反應。

有研究報道，早產兒出生第1天腦組織氧飽和度(Cerebral tissue oxygen saturation，crSO2)與NT-proBNP相關，該研究強調crSO2除受耗氧量、動脈血氧飽和度和血管阻力影響外，還受心臟功能的影響，這可以用NT-proBNP測量[7]。NT-proBNP還用于早產兒新生兒呼吸窘迫綜合征(Respiratory distress syndrome，RDS)、預測早產兒死亡及支氣管發育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)相關研究。有研究顯示，NT-proBNP是≤32周早產兒RDS機械通氣預測撤機失敗的唯一獨立因素[8]。NT-proBNP單項指標具有早期預測VLBWI死亡風險的價值，不僅精確,而且簡單快捷，也說明VLBWI的死亡事件常常伴有心功能不全[9]。也有報道，NT-proBNP與早產兒的BPD或死亡有關，推測NT-proBNP可能有助于早在出生后第3天識別新生兒BPD的風險[10]。有研究報告出生5～10d時NT-proBNP水平可鑒別患有hsPDA的早產兒患BPD或死亡的高風險，并可用于個體化的預防和治療策略[11]，甚至早產兒遠期預后的評估。

2.2 NT-proBNP在新生兒窒息中的應用 新生兒窒息是新生兒內科常見病，窒息可引起全身性缺氧缺血，造成心肌及多器官受損，嚴重窒息患兒可發生心力衰竭。研究發現，重度窒息組NT-proBNP與輕度窒息組和對照組比較均顯著升高，輕度窒息組NT-proBNP水平與對照組比較升高，NT-proBNP可作為診斷新生兒窒息合并心力衰竭的理想標志物，早期測定NT-proBNP對新生兒窒息是否合并心力衰竭有判斷或預測作用[12]。Zhu R等[13]研究結果顯示窒息患兒心肌損傷組血清NT-proBNP水平顯著高于非心肌損傷組和對照組，血清NT-proBNP水平與胎齡、Apgar評分呈負相關，與心肌酶呈正相關，治療后，心肌損害患兒血清NT-proBNP水平顯著降低。窒息合并心肌損害新生兒中，窒息持續時間越長、窒息程度越重，NT-proBNP升高越明顯[14]，研究證實檢測NT-proBNP可間接判斷患兒窒息缺氧程度的輕重。測定窒息新生兒NT-proBNP水平可判斷新生兒窒息是否合并心肌損傷，可評估心肌損傷病情嚴重程度，從而提高窒息合并心肌損傷的診斷靈敏度、特異度和準確度，為早期診斷、早期干預、判斷預后提供參考指標，使得臨床早期對神經系統干預的同時注意保護心肌，防止心肌損害繼續惡化、降低新生兒死亡率。

2.3 NT-proBNP在新生兒其他疾病中的應用 有研究[15]將確定左向右分流先天性心臟病(Congenital heart disease，CHD)的足月或近足月兒分為手術組和保守治療組，顯示手術組在第7天、第14天NT-proBNP水平均比保守治療組顯著增高，且手術組NT-proBNP水平在第14天較第7天有增加的趨勢，而在保守治療組NT-proBNP水平呈逐漸降低的趨勢。提示，NT-proBNP水平升高預測存在CHD新生兒短期預后，是一個有效的評估現狀及臨床指導治療工具。有研究[16]顯示，新生兒缺氧性肺動脈高壓(Hypoxic pulmonaryhypertension，HPH) 組與非HPH組NT-proBNP均高于對照組，HPH組與非HPH組比較，NT-proBNP明顯升高，顯示無論是否合并肺動脈高壓，缺氧患兒均可能存在心肌損傷；而缺氧患兒合并肺動脈高壓時心肌損傷更明顯，說明NT-proBNP可反映HPH心臟功能受損情況，作為判斷心臟功能的指標。早有研究證實，新生兒持續肺動脈高壓(Persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)患兒NT-proBNP水平高于其他心肺疾病所致呼吸窘迫新生兒，NT-proBNP可作為超聲心動圖之外輔助診斷PPHN的重要無創手段，且動態監測NT-proBNP水平可為吸入一氧化氮(Inhaled nitric oxide，iNO)治療PPHN的療效判斷提供可靠的依據。NT-proBNP在新生兒急性呼吸困難的鑒別診斷中，有報道，心源性組呼吸困難患兒的血清NT-proBNP水平明顯高于非心源性組呼吸困難患兒，分析機制可能為心源性組患兒心室容量負荷或壓力負荷增加，牽張心室壁，心肌細胞合成和釋放NT-proBNP增加；而非心源性組患兒大部分因呼吸困難導致右心負荷加重，從而造成NT-proBNP水平增高，所以非心源性組NT-proBNP增高幅度顯著低于心源性組[17]。此外，有研究新生兒敗血癥患兒血漿NT-proBNP水平與臨床心功能分級有關，隨著左心室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)的降低， NT-proBNP的水平反而上升，對早期心功能不全的有預警及輔助診斷作用。

綜上所述，NT-proBNP是心臟的一種生物學標志物，反映心臟的應激狀態，是體現心臟功能的敏感性和特異性指標。在以上這些新生兒內科疾病中，NT-proBNP水平的升高或動態改變多因疾病的發生累及心臟功能而引起。NT-proBNP是新生兒內科一些危重癥的敏感的預測指標，在疾病早期即可有相關改變，這有助于疾病的早期診斷、病情評估和指導治療，具有重要的臨床意義。對于有些疾病，NT-proBNP單一指標即可顯示有效的預測性，但有些疾病需聯合臨床判斷、超聲心動圖及多個生化指標反應心臟功能，另外，動態監測NT-proBNP水平，比較自身變化，也是十分必要的。NT-proBNP參考值和診斷截點尚需要大量的實驗進一步證實。