臨床研究信息公開的倫理原則分析*

鄭 航

臨床研究的信息公開非常重要，既是為了促進學術交流和醫(yī)學發(fā)展，也是為了讓臨床研究的過程和結果得到學術界和公眾的監(jiān)督，促進臨床研究的倫理原則得到遵守。臨床研究的信息公開包括兩個環(huán)節(jié)，一是在研究開始前的注冊登記環(huán)節(jié)；二是在研究結束后的結果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開環(huán)節(jié)。經(jīng)歷了多年的發(fā)展，關于臨床研究信息公開的倫理原則已經(jīng)日益完善，主要反映在《赫爾辛基宣言》相關條款的歷次修訂中。

本文擬按照注冊登記倫理原則和結果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則分類闡述，對臨床研究信息公開倫理原則的產生及發(fā)展沿革做系統(tǒng)的邏輯梳理，并對我國目前臨床研究信息公開的現(xiàn)狀進行分析，以期促進我國臨床研究信息公開的發(fā)展完善，加強受試者保護并促進臨床研究質量提升。

1 結果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則的產生

1964年，在赫爾辛基召開的世界醫(yī)學協(xié)會第十八屆全體大會上，通過了關于人體試驗倫理原則的草案，即《赫爾辛基宣言——涉及人類受試者醫(yī)學研究的倫理學原則》(Helsinki Declaration：Ethical Principle for Medical Research Involving Human Subjects)(簡稱《赫爾辛基宣言》)?！逗諣栃粱浴吩诶^承《紐倫堡法典》的基礎上，就受試者權益和研究者職責做出了更加明確的規(guī)定。但是在這之后，違反倫理原則、侵犯受試者權益的臨床研究丑聞事件仍然屢見不鮮。實踐證明，僅靠研究者的良知和受試者的自愿對于確保受試者權益是不夠的，還需要引入外部監(jiān)督機制。

1975年，在東京召開的世界醫(yī)學協(xié)會第二十九屆全體會議上，對1964年的《赫爾辛基宣言》進行了修訂，引入了針對受試者權益保護的兩個重要的外部監(jiān)督力量，即獨立的倫理委員會和出版界。一方面，明確提出了設立獨立的倫理委員會來審查試驗方案的要求，拓寬了維護研究倫理的途徑，由單純依靠醫(yī)生良知和受試者自愿擴展到獨立的第三方監(jiān)督。另一方面，開創(chuàng)性地提出了研究結果發(fā)表的倫理原則：“醫(yī)生發(fā)表研究結果時，有責任保證結果的準確性；與本宣言原則不符合的試驗報告不應該被接受發(fā)表。”[1]這一條原則的前半句是對臨床研究者責任的約束，后半句是對學術期刊編輯義務的界定。通過對研究結果發(fā)表的倫理要求做出原則性規(guī)定，讓受試者保護問題從研究者范圍進入了出版界領域，進而將臨床研究的倫理性置于社會大眾的監(jiān)督之下。

1978年，一些醫(yī)學學術期刊的編輯在加拿大溫哥華舉行非正式會議，共同制定醫(yī)學期刊投稿格式。后來，這個非正式會議組織發(fā)展成為了國際醫(yī)學期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors,ICMJE)。1979年，在ICMJE制定的第一版《生物醫(yī)學期刊投稿統(tǒng)一要求：生物醫(yī)學出版物的書寫和編輯》中明確要求：“當報告在人類受試者身上進行的試驗時，作者應該表明程序是否符合當?shù)貦C構和國家負責的委員會制定的倫理標準，是否符合1975年的《赫爾辛基宣言》?！盵1]1975年《赫爾辛基宣言》關于結果發(fā)表倫理的規(guī)定和ICMJE的要求，是《赫爾辛基宣言》得到廣泛傳播和認同的重要原因。另一方面，也正是這些主流的醫(yī)學期刊為許多存在倫理爭議的臨床研究提供了學術討論的平臺，反過來促進了《赫爾辛基宣言》的不斷發(fā)展。

2 結果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則的發(fā)展

2000年修訂的《赫爾辛基宣言》第27條對臨床研究結果發(fā)表做出了新的規(guī)定：“作者和出版者都具有倫理義務。當發(fā)表研究結果時，研究者有義務保證結果的準確性。陰性或陽性結果均應發(fā)表或可公開獲得。發(fā)表的文章中應公開說明資金來源、隸屬單位和可能的利益沖突。不符合本宣言的研究報告不應被接受和發(fā)表?！盵2]明確了作者和出版者對研究結果發(fā)表的倫理義務，并且第一次明確指出陰性或陽性結果均應發(fā)表或可公開獲得，這在當時引起了很大爭議。研究中的非陽性結果數(shù)據(jù)的發(fā)表可以減少其他研究者發(fā)起不必要的重復試驗，從而降低受試者承擔的風險，并促進人類醫(yī)學研究的發(fā)展。從這個意義上來講，確保非陽性數(shù)據(jù)的發(fā)表是倫理的需要。另一方面，出于商業(yè)利益及其他一些原因，制藥企業(yè)往往并不愿意公開發(fā)表已進行的臨床研究的陰性結果或者傾向于選擇性地發(fā)表有利結果。另外，第27條也受到許多研究者的反對。研究者發(fā)表論文是為了爭奪成果優(yōu)先發(fā)布權，以在同行競爭中處于有利地位。而在試驗還沒有成功的時候，發(fā)表陰性數(shù)據(jù)或者結論不明數(shù)據(jù)顯然有助于競爭者掌握其研究動向、并調整其研究方向，從而置發(fā)表者在優(yōu)先權競爭中于不利地位。第27條從倫理原則上來說是無可非議的，是符合人類的整體利益的。但是在很少有人能超越自己一己私利的客觀現(xiàn)實下，完整地實現(xiàn)這一條原則的要求還有很長的路要走。

2008年版《赫爾辛基宣言》第30條做出了進一步修訂：“作者、編輯和出版者在發(fā)表研究結果的時候都有倫理義務。作者有義務使他們在人類受試者身上進行的研究的結果公開可得,對他們報告的結果的完整性和準確性負責。他們應該堅持公認的合乎倫理的報告原則。陰性結果、不能給出明確結論的結果和陽性結果均應發(fā)表或使其能公開可得。資金來源、所屬單位和利益沖突都應該在發(fā)表的時候說明。不符合本宣言原則的研究報告不應該被接受和發(fā)表。”[3]2008年《赫爾辛基宣言》首次增加了編輯在發(fā)表倫理中的義務，即編輯有義務協(xié)同確保研究結果發(fā)表是符合倫理原則的。但是由于《赫爾辛基宣言》的一些條款在理論上存在爭議，在執(zhí)行上存在困難，而對這些條款執(zhí)行的把控往往超出了編輯的能力。在實踐中，編輯對這一條款的貫徹辦法多是確保研究在開始前獲得了倫理委員會的批準，也就是把研究的倫理確保義務轉嫁給了倫理委員會。

2013年版《赫爾辛基宣言》第36條對結果發(fā)表倫理原則又做了新的修訂：“研究者、作者、申辦方、編輯和出版者對于研究成果的出版和發(fā)布都有倫理義務。研究者有責任公開他們涉及人類受試者的研究結果，并對其報告的完整性和準確性負責。他們的報告應遵守被廣泛認可的倫理指南。負面的、不確定的結果必須和積極的結果一起發(fā)表，或通過其他途徑使公眾知曉。資金來源、機構隸屬和利益沖突必須在出版物上公布。不遵守本宣言原則的研究報告不應被接受發(fā)表。”[4]其中最大的改動就是在2008年《赫爾辛基宣言》第30條的基礎上增加了“研究者”和“申辦方”作為發(fā)表倫理相關方，這就把臨床研究各方都卷入到了確保研究結果發(fā)表倫理的相關方中來。事實上，也只有各相關方都參與進來，才能真正對結果發(fā)表的倫理原則遵守達成共識，達到多方共治。

2016年版《涉及人的生物醫(yī)學研究國際倫理準則建議》(International Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects，CIOMS)(簡稱2016版CIOMS)也對臨床研究結果發(fā)表倫理原則做出了規(guī)定。在其關于健康相關研究公開責任的條款里規(guī)定：“公開責任是實現(xiàn)健康相關研究的社會和科學價值的必要條件。因此，對于研究及其結果的發(fā)表，研究人員、申辦者、研究倫理委員會、資助者、編輯和出版商有義務遵守公認的出版道德。研究所有陰性的、不確定的以及陽性的結果都應該發(fā)表或以其他方式公開。任何研究結果的出版或報告都應說明是哪個研究倫理委員會審查同意的研究。”[5]這部分內容與2013年版《赫爾辛基宣言》第36條內容是基本一致的。但是該部分進一步指出：“通過確保研究及其結果的公開責任可以加強信任。因此，研究人員、申辦者、研究倫理委員會、編輯和出版商都有道德義務來確保研究的公開責任。這包括以下義務：前瞻性注冊研究應公布其結果，并分享這些結果所基于的數(shù)據(jù)?！盵5]也就是說2016版CIOMS不但對結果發(fā)表的倫理原則做出規(guī)定，還進一步拓展了結果發(fā)表倫理的內涵，要求分享研究結果所基于的原始數(shù)據(jù)，從而對研究者提出了更高的要求和更大的挑戰(zhàn)。

3 注冊登記倫理原則的產生與發(fā)展

結果發(fā)表和數(shù)據(jù)公開讓臨床研究可以受到同行和社會的監(jiān)督，但是這種監(jiān)督是在結果已經(jīng)產生之后的事后監(jiān)督；如果在研究過程中發(fā)生了傷害受試者權益或者數(shù)據(jù)造假的行為，則后果已經(jīng)無可避免。為此，有必要進一步從結果監(jiān)督發(fā)展到過程監(jiān)督。進入21世紀以來，各國學者強烈呼吁臨床研究開始前應當進行注冊登記，使臨床研究的設計和實施過程透明化，讓研究者、申辦方、社會公眾都可以通過網(wǎng)絡公開查詢和評價被注冊臨床研究的倫理性和科學性。2004年，ICMJE發(fā)表了希望醫(yī)學學術期刊發(fā)表臨床研究的文章應該“只接受在公共注冊機構進行注冊的臨床試驗”的聲明。2005年7月，世界醫(yī)學編輯學會(World Association of Medical Editors，WAME)在編輯倫理規(guī)范中專門論及臨床研究注冊的編輯政策，要求醫(yī)學期刊編輯支持建立臨床試驗注冊機構和注冊制度，并只發(fā)表經(jīng)過預注冊的臨床研究文章。

2005年，第58屆世界衛(wèi)生大會決議號召全球相關科學組織及民間團體建立一個臨床試驗自愿注冊的平臺，這就是后來建成的世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺(World Health Organization International Clinical Trial Registration Platform，WHO ICTRP)。WHO ICTRP的主要目標是促進所有臨床試驗在WHO試驗注冊平臺的預期注冊以及公眾對該信息的可訪問性。之后，英國、美國、澳大利亞等國都紛紛成立了自己的臨床試驗注冊中心。

2008年10月，世界醫(yī)學協(xié)會在《赫爾辛基宣言》第19條中指出：“每個臨床試驗必須于納入第一例受試者前在公共注冊機構注冊?！盵3]這是《赫爾辛基宣言》中首次出現(xiàn)研究注冊倫理原則的規(guī)定。從此以后，注冊登記倫理原則與結果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則共同構成了臨床研究信息公開倫理原則的組成部分。2013年《赫爾辛基宣言》延續(xù)了2008年關于臨床試驗注冊的要求。2016年版CIOMS在其關于健康相關研究公開責任的條款里也明確規(guī)定：“研究人員應前瞻性注冊他們的研究，公布結果并及時分享這些結果所基于的數(shù)據(jù)。”[5]這條規(guī)定實際上完整地反映了當前關于臨床試驗信息公開倫理原則的共識，即研究前注冊、研究后結果公開以及數(shù)據(jù)共享。

4 我國的實施現(xiàn)狀及存在問題

當前，我國在臨床研究信息公開領域的規(guī)制建設上逐漸和國際接軌，取得了很大進展，但是在操作實踐上還很不成熟，亟待完善。特別是2018年11月發(fā)生的廣東省“基因編輯嬰兒”事件，引起了軒然大波，暴露出了我國在臨床研究信息公開方面存在的不少問題。

在結果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開方面，越來越多的國內醫(yī)學學術期刊開始要求臨床研究論文作者提供關于其研究的倫理審查批準的證明，也就是倫理委員會的審批意見。但是在實踐中，存在形式主義的“走過場”現(xiàn)象，特別是對于研究者發(fā)起的臨床研究。倫理委員會的批件常常成為唯一的符合倫理原則的證明，而對其審查過程以及批件內容的合規(guī)性關注不夠。另外，對于陰性結果的發(fā)表，國內的企業(yè)和研究者普遍缺乏積極性。

在注冊登記方面，2006年8月，由四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心組建的中國臨床試驗注冊中心成為WHO ICTRP的一級注冊機構，注冊范圍包括新藥臨床試驗、醫(yī)療新技術臨床試驗以及任何涉及人的臨床研究項目。中國臨床試驗注冊中心目前對臨床試驗注冊仍實行WHO ICTRP的自愿原則，對研究注冊的約束力來自于《赫爾辛基宣言》的倫理要求和ICMJE對臨床試驗報告發(fā)表的要求。另外，2013年9月，中國國家藥品監(jiān)督管理機構建立了藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，要求凡獲國家藥品監(jiān)督管理部門臨床試驗批件并在我國進行的臨床試驗，均應按要求進行臨床試驗登記與信息公示。該平臺對研究者發(fā)起的臨床研究注冊沒有強制要求，而且目前在注冊的及時性和信息公開的充分性上還不夠，需要進一步強化信息公開要求，逐步達到動態(tài)更新的臨床試驗全生命周期信息公開。

隨著中國臨床研究與全球接軌以及受試者保護意識的加強，我國臨床研究信息公開應該遵循國際相關倫理原則的要求，不斷擴大信息公開的范圍，提升信息公開的規(guī)范化，切實保障公眾知情權，發(fā)揮社會監(jiān)督作用，促進藥物研發(fā)與醫(yī)學發(fā)展。