胃癌相關(guān)炎癥因子研究進(jìn)展

翟文萍，董超男，王雪野

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117； 2.吉林省人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，長春 130021)

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居全球惡性腫瘤前列[1]；其中，中國胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌居第二位，病死率居第三位，且其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)人類的生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重危害[2]。因此，有效的診斷及治療方法對(duì)胃癌患者至關(guān)重要。胃癌的治療以手術(shù)切除為主，但大多數(shù)胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，手術(shù)治療效果有限。而化療是治療胃癌的另一重要治療手段，但由于缺少對(duì)胃癌敏感的化療藥物，目前胃癌患者的臨床生存獲益仍較低。近年來，腫瘤免疫治療得到迅猛發(fā)展，并逐漸成為腫瘤臨床治療的熱點(diǎn)。而關(guān)于胃癌的靶向免疫治療仍有一些問題亟待解決，通過對(duì)胃癌的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，可以為胃癌的診斷和治療提供重要理論依據(jù)。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)逐漸演變的過程，是多種因素共同作用的結(jié)果，慢性炎癥作為胃癌的常見誘發(fā)因素，在胃癌進(jìn)展過程中起重要作用。在慢性炎癥反應(yīng)中，炎癥細(xì)胞釋放大量炎癥因子，從而激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變細(xì)胞生存微環(huán)境、調(diào)控細(xì)胞代謝過程，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移[3]。現(xiàn)就胃癌相關(guān)炎癥因子的研究進(jìn)展予以綜述。

1 慢性炎癥反應(yīng)

自Virchow首次提出腫瘤與炎癥之間存在聯(lián)系以來，越來越多的證據(jù)表明，慢性炎癥可增加惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)[4-7]。如幽門螺桿菌感染是胃癌的常見誘發(fā)因素，它可通過多種機(jī)制造成胃黏膜損傷，促進(jìn)癌前病變(慢性萎縮性胃炎)發(fā)生。幽門螺桿菌感染后，定居于機(jī)體內(nèi)不易被清除，同時(shí)其通過自身致病因子介導(dǎo)胃黏膜發(fā)生持續(xù)慢性炎癥及免疫反應(yīng)損傷胃黏膜，產(chǎn)生一系列病理生理變化，促進(jìn)胃癌的發(fā)生[8]。在慢性炎癥反應(yīng)中，與胃癌相關(guān)的炎癥因子主要包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)(IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-32)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β、趨化因子及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。

2 與胃癌相關(guān)的血清炎癥因子

2.1IL IL是一類由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)超家族，在1979年國際淋巴因子會(huì)議上被首次統(tǒng)一命名為IL。截至目前，已至少有38種IL成員被命名，且隨著研究進(jìn)展還會(huì)不斷有新的IL成員被發(fā)現(xiàn)。IL具有多種生物學(xué)功能，它在參與細(xì)胞間信息傳遞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及調(diào)控炎癥反應(yīng)中均起重要作用。其中，與胃癌進(jìn)展密切相關(guān)的IL主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-32。

2.1.1IL-1 在炎癥反應(yīng)條件下，IL-1可由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。IL-1β是IL-1的一種主要活性形式，它參與了調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫功能，并在其中發(fā)揮重要作用。IL-1β 與受體結(jié)合后，不僅能夠增加細(xì)胞對(duì)外界刺激的應(yīng)答能力[9]、抑制胃酸的分泌、促進(jìn)由幽門螺桿菌引起的胃黏膜局部的炎癥反應(yīng)和胃黏膜萎縮[10]，還具有促進(jìn)血管生成和通過IL-1受體相關(guān)激酶途徑介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)(核因子κB)的作用[11]，進(jìn)一步導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。Takashima等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β信使RNA在幽門螺桿菌感染陽性患者胃黏膜中的表達(dá)水平明顯升高，IL-1可通過抑制胃酸分泌促進(jìn)慢性胃炎進(jìn)展為胃癌。江紹偉等[13]也證實(shí)，IL-1β基因多態(tài)性可增加罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。El-Omar等[14]研究表明，IL-1β 和IL-1受體拮抗基因多態(tài)性在幽門螺桿菌感染引起的胃炎和胃癌發(fā)生中起重要作用。Drici等[15]研究證實(shí)，IL-1β基因多態(tài)性與阿爾及利亞人群幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎和胃癌的危險(xiǎn)性之間也存在相關(guān)性。

2.1.2IL-6 IL-6是由單核-巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)功能的一種免疫調(diào)節(jié)因子。IL-6與其受體(IL-6受體)結(jié)合激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子和促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控靶細(xì)胞基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能，使細(xì)胞生長、分化、增殖及凋亡失去正常基因程序控制，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。同時(shí)，IL-6還可誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[16]。Jang等[17]通過研究證實(shí)，胃癌患者血清IL-6、VEGF及C反應(yīng)蛋白水平明顯高于正常人群。趙向陽等[18]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者IL-6的表達(dá)水平明顯升高，有助于胃癌的早期診斷。

2.1.3IL-8 IL-8又稱CXC趨化因子配體8，它是一種具有趨化中性粒細(xì)胞作用的炎癥因子，可由巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。在有關(guān)胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附和遷移的功能，并可通過激活核因子κB和蛋白激酶B信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞的生長、分化及凋亡[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者胃黏膜中IL-8的表達(dá)水平明顯高于正常人，且其表達(dá)水平與腫瘤的新生血管形成呈正相關(guān)[20-21]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在裸鼠胃壁內(nèi)注射經(jīng)IL-8轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞，可促進(jìn)胃黏膜惡變及新生血管形成[22]。有研究證實(shí)，IL-6和IL-8的表達(dá)水平較低,胃癌患者經(jīng)阿帕替尼治療后可能獲得較長的生存時(shí)間[23]。因此，抑制IL-8的表達(dá)有助于控制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，并改善患者預(yù)后。

2.1.4IL-18 IL-18屬于IL-1家族，是一種具有多種生物學(xué)活性的免疫調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞增殖和分化、免疫應(yīng)答及慢性炎癥反應(yīng)中均具有重要作用。Tas等[24]研究顯示，IL-18在胃癌患者中的表達(dá)水平明顯高于正常人群。有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染陽性患者IL-18信使RNA的表達(dá)水平較高[25]。IL-18不僅能夠促進(jìn)血管的生成，為腫瘤細(xì)胞的生長提供豐富的營養(yǎng)，還有利于腫瘤發(fā)生血行轉(zhuǎn)移[26]。此外，IL-18還可幫助腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸及產(chǎn)生免疫耐受，避免腫瘤細(xì)胞被機(jī)體殺傷，有助于腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展[27]。因此，IL-18不僅可作為胃癌診斷的參考指標(biāo)，且IL-18在胃癌進(jìn)展中的作用機(jī)制也可作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

2.1.5IL-32 2005年，Kim等[28]將其在研究中發(fā)現(xiàn)的一種新型IL命名為IL-32。IL-32可由自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，可分為IL-32α、IL-32β、IL-32γ、IL-32δ四種形式。在炎癥反應(yīng)過程中，IL-32主要起促進(jìn)作用，有利于慢性胃炎的發(fā)生。IL-32與癌癥的關(guān)系密切，在多種癌組織中存在高表達(dá)，可通過激活p38促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B等途徑引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。在胃癌中，IL-32可通過誘導(dǎo)IL-8、VEGF的表達(dá)，間接促進(jìn)腫瘤血管的生成；同時(shí)，IL-32還可通過增加蛋白激酶B、β聯(lián)蛋白和缺氧誘導(dǎo)因子-1α活性而增加腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中，IL-32表達(dá)陽性患者的腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率較高,表明IL-32表達(dá)與胃癌患者的臨床特征具有相關(guān)性[30]。因此，檢測(cè)IL-32的表達(dá)水平有助于判斷胃癌的進(jìn)展及整體預(yù)后情況。

2.2TNF-α Shalby等[31]于1985年將活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-α。TNF-α是人體重要的免疫功能調(diào)節(jié)劑，具有多種生物學(xué)功能，可以通過殺死腫瘤細(xì)胞來抑制腫瘤生長[32];還可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化以及抑制細(xì)胞凋亡來促進(jìn)腫瘤發(fā)展[33]。TNF-α對(duì)腫瘤的雙重作用主要與其濃度有關(guān)。 在慢性炎癥反應(yīng)中，TNF-α可通過與TNF受體(包括TNF受體1、TNF受體2)結(jié)合激活相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如c-Jun氨基端激酶和核因子κB的激活可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖，抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞遷移等。通過上述一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，TNF-α可促進(jìn)胃癌的發(fā)展。 另外，TNF-α還可誘導(dǎo)血管重構(gòu)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移，并與其他細(xì)胞因子、血管生長因子等協(xié)同作用造成遺傳物質(zhì)損害。 TNF-α還可抑制胃酸分泌、促進(jìn)幽門螺桿菌的增殖擴(kuò)散，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的萎縮性胃炎，隨著胃酸分泌量減少，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生[33]。有研究表明，胃癌患者血清TNF-α水平遠(yuǎn)高于其他胃部良性疾病患者和正常人群，且與胃癌分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[34]。另有實(shí)驗(yàn)性研究顯示，對(duì)經(jīng)熒光蛋白標(biāo)記的胃癌大鼠注射TNF-α，能夠促進(jìn)癌細(xì)胞向腹膜進(jìn)行轉(zhuǎn)移[35]。因此，胃癌患者的TNF-α檢測(cè)在胃癌的進(jìn)展和預(yù)后中起重要作用。

2.3TGF-β TGF-β屬于TGF-β超家族成員，在細(xì)胞的生長分化、促進(jìn)血管形成、損傷組織修復(fù)等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用[36]。TGF-β通過與細(xì)胞表面的TGF-β受體結(jié)合，激活TGF-β-Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控基因表達(dá)，控制細(xì)胞的生長增殖、分化和凋亡,其中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤中存在TGF-β表達(dá)水平升高，表明TGF-β對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后可能產(chǎn)生重要影響[37]。在惡性腫瘤發(fā)生的早期，TNF-α可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；但在進(jìn)展期惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，TGF在腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用和腫瘤新生血管生成等方面具有促進(jìn)作用，同時(shí)TGF-β還可抑制機(jī)體免疫功能，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[38]。解剛強(qiáng)等[39]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，這一過程有賴于Wnt3a/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路的激活，從而增加胃癌細(xì)胞的侵襲能力，有利于胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。柴華[40]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者組織及血清中TGF-β1表達(dá)明顯上調(diào)，且TGF-β1表達(dá)水平與胃癌的生物學(xué)行為密切相關(guān)。

2.4趨化因子 趨化因子是能夠趨化和誘導(dǎo)白細(xì)胞的一些低分子量蛋白質(zhì)，可分為CXC、CC、C及CX3C四大類。有文獻(xiàn)報(bào)道，趨化因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，可改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[41]。王鵬飛等[42]對(duì)胃癌微環(huán)境中趨化因子的差異表達(dá)情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中相關(guān)趨化因子及其受體的表達(dá)與鄰近正常組織存在明顯差異，并可對(duì)免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及趨化因子信號(hào)調(diào)節(jié)通路產(chǎn)生重要影響；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，胃癌分化程度越高，CXC趨化因子配體17表達(dá)水平越高，提示胃癌分化程度與CXC趨化因子配體17呈正相關(guān)。CC趨化因子配體5主要由腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞分泌，并非來源于腫瘤細(xì)胞，其對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖起促進(jìn)作用，并具有一定的劑量依賴性。CC趨化因子配體5在胃癌晚期存在腹膜轉(zhuǎn)移的患者中高表達(dá)，提示患者生存期較短[43]。CC趨化因子配體22、CXC趨化因子受體7等均具有趨化血管內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)新生血管形成的作用，可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[44]。另外，由于CC趨化因子受體1和CC趨化因子受體5均與胃癌的生物學(xué)特征有關(guān)，故兩者在胃癌組織內(nèi)的高陽性表達(dá)率提示患者的惡性程度較高、預(yù)后較差[45]。此外，單核細(xì)胞趨化蛋白1/CC趨化因子配體2、CC趨化因子配體11及CC趨化因子配體20等趨化因子在胃癌的發(fā)病中也具有一定的作用，但是其作用機(jī)制尚未明確。

2.5VEGF 1989年，F(xiàn)errara和Henzel[46]將其發(fā)現(xiàn)的具有獨(dú)特的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、增殖作用的一種新物質(zhì)命名為VEGF。VEGF家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子；與VEGF特異性結(jié)合的受體稱為VEGF受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，主要包括3類：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，VEGFR2在血管生成過程中起主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。VEGF在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其作用機(jī)制主要包括：①VEGF可通過與VEGFR結(jié)合，激活相關(guān)途徑，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖及新生血管生成，為腫瘤細(xì)胞生長提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，還有利于腫瘤細(xì)胞通過血管隨著血液流動(dòng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②VEGF又稱為血管通透因子，可增加血管通透性；③VEGF-VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，增加其運(yùn)動(dòng)活性和侵襲能力。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，VEGF與VEGFR2結(jié)合后，可通過激活下游玻連蛋白表達(dá)，以不依賴血管生成的方式促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲能力[47]。韓艷萍等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中VEGF表達(dá)水平明顯升高，且VEGF表達(dá)水平的高低與胃癌的臨床病理特征(如腫瘤大小、臨床分期、轉(zhuǎn)移)具有重要關(guān)系，而與胃癌的組織類型無關(guān)。胃癌存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，嚴(yán)重影響胃癌患者的預(yù)后。國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，VEGF與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[49-51]。Chen等[52]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌淋巴管生成可能通過蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白-VEGF-C/VEGF-D軸進(jìn)行調(diào)控，有助于胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。王靜文等[53]通過研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C與VEGF-D的比值升高和胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在密切聯(lián)系。上述研究結(jié)果均表明，VEGF在腫瘤進(jìn)展中具有重要作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、運(yùn)動(dòng)，有利于腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而通過拮抗VEGF作用可發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，以VEGF為靶點(diǎn)的抗腫瘤血管生成的治療手段目前已應(yīng)用于臨床，可明顯改善患者預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量以及延長患者生存時(shí)間。

3 小 結(jié)

近年來，腫瘤免疫治療取得迅猛發(fā)展，并逐漸形成一種新興的臨床抗腫瘤綜合治療模式。腫瘤免疫治療的機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。慢性炎癥反應(yīng)和炎癥因子與胃癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后之間存在密切聯(lián)系，針對(duì)炎癥反應(yīng)和炎癥因子在胃癌進(jìn)展中的作用機(jī)制進(jìn)行探索，可以為胃癌的診斷和免疫治療提供新思路。但由于慢性炎癥反應(yīng)和炎癥因子在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中的分子作用機(jī)制十分復(fù)雜，某些炎癥因子(如TNF-α)在腫瘤進(jìn)展過程中還具有雙重作用，且炎癥因子之間也存在相互影響，故未來需進(jìn)行深入研究。