宮頸環形電切術后宮頸上皮內病變持續或復發的高危因素研究進展

袁敏，代蔭梅

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科，北京100026)

子宮頸癌是一種女性常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率位居全球第四位[1]。2015年我國新發子宮頸癌人數達9.89萬，死亡人數高達3.05萬，且近10年呈顯著上升趨勢[2]。2018年全球癌癥統計數據研究發現，歐美等發達國家對子宮頸癌采用規范的篩查和治療手段，可控制其發展趨勢，有效降低子宮頸癌的發病率和病死率[1]。子宮頸鱗狀上皮內病變(squamous intraepithelial lesion，SIL)是一組與子宮頸浸潤癌密切相關的癌前病變的統稱，既往稱為宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，它是子宮頸癌發生、發展過程中的重要環節。SIL分為低級別鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)和高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，其中LSIL包含了CINⅠ，而HSIL包含了CINⅡ和CIN Ⅲ[3]。中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會提出，對于陰道鏡組織病理學確診為HSIL的非妊娠患者，應行診斷性和治療性宮頸切除術[4-5]。宮頸錐切術包括子宮頸環形電切術(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)和冷刀錐切術，術后切除部位仍存在病變持續存在或復發的風險。2014年世界衛生組織規定，治療后6個月以內發現病變陽性者考慮為病變持續存在，6個月以后發現病變陽性者考慮病變復發[3]。目前對HSIL持續存在或復發的高危因素尚無定論，而明確這些高危因素將對指導患者生活、制定個體化治療方案、判斷預后起到十分關鍵的作用?，F就LEEP術后宮頸上皮內病變持續存在或復發高危因素的研究進展予以綜述。

1 社會因素

1.1年齡 隨著年齡的增長，激素水平的下降，宮頸逐漸萎縮，原始鱗-柱交接部退回至宮頸管內，加上外來物質刺激[如人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)、精液組蛋白及其他致癌物質]，轉換區細胞可發生間變或不典型增生，即形成SIL[6]，再加上免疫功能隨年齡增長而降低，增加了發生病變的風險。有觀點認為，年齡是HSIL持續存在或復發的高危因素[7-11]，但有觀點認為，年齡不是HSIL持續存在或復發的高危因素[12-13]。Zhu等[7]對患HSIL的238例LEEP術后患者進行平均25個月的隨訪，結果發現，年齡≥35歲人群術后病變持續存在或復發的發生率為14%，年齡<35歲人群術后病變持續或復發的發生率為3%，兩者比較差異有統計學意義(P<0.05)，該報道也進行了多因素分析，提示年齡是LEEP術后HSIL持續存在或復發的獨立因素。關于年齡因素也有結論相反的報道，Ayhan等[13]對104例LEEP術后明確診斷為HSIL患者的年齡情況進行回顧性研究發現，年齡>37歲組(n=50)病變持續存在或復發率為68%，年齡≤37歲組(n=54)病變持續存在或復發率為50%，兩者比較差異無統計學意義(P=0.059)，提示年齡與HSIL持續存在或復發無關。

1.2居住環境 部分偏遠地區個人衛生情況差、生理衛生知識普及不到位、不潔性生活、受教育程度偏低等情況是增加HPV感染的因素，并且醫療資源分配不均現象普遍存在，部分地區就醫困難，以致于疾病得不到及時有效的治療，這些因素均增加了HSIL持續存在或復發的風險。de Mello Silva等[8]對巴西東北部100例LEEP術后女性居住地進行統計，發現HSIL持續存在或復發組(n=50)有52%的患者居住在首都以外地區，而該數據在病變無持續存在或無復發組(n=50)僅占32%，提示女性居住環境是HSIL持續存在或復發的高危因素。目前針對這一因素的相關文獻較少，故需對這一問題進行進一步研究。

1.3吸煙 吸煙可增加HSIL的發生率[14]，同時也能引起術后HSIL持續存在或增加復發[15]的風險。吸煙產生的致癌物質(如尼古丁、亞硝胺)可使宮頸細胞發生突變；同時吸煙可影響宮頸免疫細胞數量及功能(特別是朗格罕細胞)，使機體免疫功能低下，易于HPV侵襲子宮頸組織，導致SIL的形成[16]。有文獻對吸煙情況進行研究，認為吸煙與HSIL的復發無關[12-13]。Ayhan等[13]針對104例HSIL患者吸煙情況進行研究發現，吸煙人群(n=51)持續病變率達56.9%，而非吸煙人群(n=53)持續病變率達60.4%，兩者差異無統計學意義(P=0.716)，提示吸煙與HSIL持續存在或復發無關。由于目前有兩種相反的觀點，需要進一步對該問題進行大樣本研究，并明確吸煙對術后HSIL持續存在或復發的影響程度，以得出科學、正確、客觀的結論。

1.4其他

1.4.1過早性生活或多個性伴侶對LEEP術后HSIL持續存在或復發的影響 過早性生活可能會影響宮頸環境，使其脆弱易感，增加感染HPV的概率；多個性伴侶增加感染不同HPV類型的概率，這些因素均可能引起LEEP術后HSIL持續存在或復發。但de Mello Silva等[8]對100例患者LEEP術后隨訪發現，初次性生活(≤16歲)、性伴侶數量(≥5)與LEEP術后HSIL持續存在或復發無關；而Wu等[12]對835例LEEP術后女性進行隨訪，并且分別對初次性生活年齡<20歲、性伴侶數量≥2名兩個因素進行單因素變量分析，結果差異均有統計學意義，提示初次性生活年齡、性伴侶數量與LEEP術后HSIL持續存在或復發相關，但兩者在多因素Logistic回歸分析中并無統計學意義。雖然前后兩個試驗在部分結論上相悖，但是Wu等[12]的試驗在樣本例數上占有優勢。

1.4.2產次對LEEP術后HSIL持續存在或復發的影響 Liss等[14]認為，產次與SIL的發生相關，這可能因產次增加，宮頸損傷程度增加，易于HPV侵襲，導致SIL的發生。但多項研究提示，產次與LEEP術后HSIL持續存在或復發無關[8-10,13]；de Mello Silva等[8]在研究產次對HSIL持續存在或復發的影響時發現，產次≥4次的女性占HSIL持續存在或復發人群(n=50)的28%，而該數據在HSIL持續存在或復發組(n=50)僅占32%(P=0.085 6)，提示產次與LEEP術后HSIL持續存在或復發無關。

1.4.3口服激素類避孕藥對LEEP術后HSIL持續存在或復發的影響 Dos Santos Melli等[15]對307例患者LEEP術后隨訪發現，使用性激素避孕組(n=93)與未用性激素避孕組(n=214)HSIL持續存在或復發情況比較差異無統計學意義(P=0.28)，提示口服激素類避孕藥與HSIL持續存在或復發無關。但是該文獻未明確避孕藥的類型，而各種類型避孕藥對HSIL發生的機制還有待探討，因此該結論存在一定的局限性；并且大多數口服避孕藥患者未用避孕套避孕，增加了感染HPV的概率，這可能會引起LEEP術后HSIL持續存在或復發。

2 個體免疫因素

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)主要感染宿主的免疫細胞(如CD4+細胞)，誘導其凋亡，造成體內免疫細胞數量減少、功能減退，引起免疫抑制，該抑制作用不但降低了機體對HPV的清除能力，而且增加了宮頸對HPV的易感性，使多種HPV持續感染，從而增加了SIL的風險[17-19]。也有觀點認為，HSIL持續存在或復發由二次感染引起[20]。

van Bogaer[19]通過對7 648例大樣本LEEP活檢組織分析，證實了HIV與SIL相關。多篇文獻證實，HIV可顯著影響CD4+細胞的數量和功能，因此LEEP術后感染HIV女性較正常女性更易出現HSIL的持續存在或復發[15,21-24]。Dos Santos Melli等[15]對307例LEEP術后患者隨訪6～12個月，運用貝葉斯回歸方程分析，結果發現，HIV感染患者(n=85)與非HIV感染患者(n=222)術后1年的HSIL復發情況相比差異有統計學意義(RR=1.28，95%CI1.09～1.50，P=0.003)，提示HIV感染與LEEP術后HSIL持續存在或復發相關。Huchko等[23-24]對276例LEEP術后患者進一步研究發現，有94例患者的CD4+細胞最低值<200個/mm3，182例患者的CD4+細胞最低值≥200個/mm3，兩者復發率比較差異有統計學意義，同時多因素分析也提示，CD4+是LEEP術后HSIL復發的高危因素。

關于抗HIV的藥物治療對HSIL持續存在或復發的影響，有觀點認為抗反轉錄病毒治療對HSIL持續存在或復發無影響[24]。Huchko等[24]對297例LEEP術后患者1年的隨訪中發現，194例患者在隨訪期內進行抗反轉錄病毒治療，103例患者未進行抗反轉錄病毒治療，兩者HSIL復發率比較差異無統計學意義，其原因可能是HPV感染后細胞無法激活免疫反應清除HPV，且可能在HPV侵入宿主前便抑制宿主清除HPV的能力，因此抗反轉率病毒治療對HSIL持續存在或復發無明顯影響。

3 宮頸局部因素的影響

3.1錐切組織情況

3.1.1病變范圍和數量對HSIL持續存在或復發的影響 LEEP術中所見病變大小決定了切除的范圍，切除范圍過大可增加患者的治療損傷(如增加宮內感染的概率及妊娠不良結局的風險)；切除范圍過小可導致殘留病灶持續存在，增加了HSIL持續存在或復發的風險[25]。但有觀點指出，HSIL持續存在或復發的風險與病變數量無關。如Ayhan等[13]隨訪104例LEEP術后患者，發現宮頸≤7 mm與宮頸>7 mm者相比，HSIL持續或復發的差異有統計學意義；對收集的數據進一步Logistic回歸分析發現，病變組織大于宮頸周長的50%可有效預測HSIL復發情況(OR=5.073，95%CI1.501～17.146，P=0.009)。Zhu等[7]的研究顯示病變范圍與LEEP術后HSIL持續或復發相關。Dos Santos Melli等[15]和Zhu等[7]均通過研究證實LEEP術后HSIL持續存在或復發與病變數量無關。

3.1.2錐切是否徹底對HSIL持續存在或復發的影響 多項研究表明，切緣組織病理報告陽性與HSIL持續存在或復發相關[9-10,12,26]。Wu等[12]對835例患者回顧性研究發現，105例切緣有陽性組織的患者中有8例病變持續存在或復發，730例切緣組織陰性的患者中僅有11例病變持續存在或復發，兩者差異有統計學意義，提示切緣組織陽性與HSIL持續存在或復發密切相關。但是在標本制作過程中，由于電刀的燒灼、免疫反應等因素可能導致假陽性的存在，并且取材的大小、切割的位置導致切緣組織陰性并不能提示完全切除了病變組織，因此完全根據切緣情況指導治療可能會存在治療不足或治療過度的情況。

3.1.3宮頸管內外病變情況對HSIL持續存在或復發的影響 目前有文獻對病變累及宮頸管內和宮頸管外兩種情況進行分類，其中宮頸管內病變更易引起HSIL的持續存在或復發，這種情況與年齡因素亦相關，高齡婦女更易出現宮頸管內病變，LEEP術后HSIL的持續存在或復發率更大[8,27]。de Mello Silva等[8]對上述情況進行研究，提出宮頸管內病變和HSIL持續存在或復發有關，而宮頸管外病變的差異無統計學意義。Chikazawa等[27]對178例LEEP術后患者隨訪6～12個月，發現宮頸管內受累者平均年齡(40.0±5.0)歲，宮頸管外受累者平均年齡(32.8±6.8)歲，提示年齡較大者易宮頸管內受累。上述研究均提示年齡、宮頸管內受累與HSIL復發有較大的關聯性。

3.1.4病變是否累及宮頸腺體對HSIL持續存在或復發的影響 當不典型增生細胞累積宮頸管腺體時，可能被正常上皮覆蓋，在取樣過程中難以獲取樣本，因此在細胞學檢查中很難發現其存在，即出現細胞學病理檢查假陰性而延誤了對疾病的進一步治療，從而導致了病變累及宮頸腺體類型HSIL的高發。de Mello Silva等[8]研究LEEP術后病變累及宮頸管腺體的情況與HSIL持續存在或復發的關系時，發現病變累及腺體者占病變持續存在或復發人群(n=50)的74.0%，而占未出現病變持續存在或復發人群(n=50)的44.0%，兩者差異有統計學意義(P=0.002 29)，提示病變累及腺體是HSIL持續或復發的高危因素。

3.2宮頸局部環境

3.2.1宮頸管診刮術(endocervical curettage，ECC)

ECC與HSIL持續存在或復發有關[8,26]。Cuello等[9]在隨訪188例LEEP術后患者時發現，ECC陰性組(n=176)有4例復發，而ECC陽性組(n=12)有6例復發，多因素分析顯示兩者差異有統計學意義(P=0.001)，Cox模型提示ECC陽性是HSIL持續病變或復發的高危因素。Chikazawa等[27]對178例LEEP術后患者隨訪6～12個月，結果顯示，ECC陽性者較ECC陰性者年長，而年齡在很大程度上影響HSIL復發，因此，可以推斷年齡、ECC、HSIL復發三者有較大的關聯性。ECC試驗結果易受假陽性或假陰性因素的干擾，因此在臨床中陰道鏡可見宮頸病變時，無論ECC檢查結果如何都應加強對患者的隨訪。

3.2.2細菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV) BV是育齡期女性常見的陰道病，以25～30歲女性為主，為陰道內正常菌群失調所導致的一種混合感染。陰道優勢菌乳酸桿菌產生H2O2，其氧化作用可對女性起到抗癌等保護作用；致病菌群可消耗乳酸桿菌，減弱氧化反應，降低抗癌作用；BV女性陰道生化發生改變，pH值增高，增加了宮頸轉換區易感性，新優勢菌群(如厭氧菌)產生的亞硝胺等致癌物質可誘導轉換區DNA突變，造成宮頸癌變[28]。Frega等[28]研究了104例LEEP術后患者的陰道情況，其中未感染BV組(n=53)HSIL復發率為20%，BV組(n=51)HSIL復發率為23%，雖然兩者相比差異無統計學意義(P=0.211)，但BV仍在HSIL復發中扮演了重要角色。

3.2.3HPV HPV與SIL的發生相關[29]。高危型HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68，常與宮頸病變相關[9]。有轉錄活性的高危型HPV DNA片段可整合到宮頸細胞DNA中，特別是轉換區的宮頸細胞容易受到累及，出現E6、E7兩種癌蛋白的高表達，不但可以抑制抑癌蛋白(p53)和視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)的作用，而且可以干擾細胞的調控，引起細胞增殖蛋白Ki-67和p16的異常表達，兩者共同作用引起細胞異常增殖[22,30]。多項試驗研究支持上述觀點，如HPV-信使RNA與LEEP術后HSIL的復發相關[28]；HPV16/18型產生的E6、E7癌蛋白與HSIL的發生相關，且HIV女性中E6、E7癌蛋白與HSIL的持續病變相關[22]；p16/Ki-67和HSIL復發相關[30]。這些研究均指向HPV與HSIL的持續存在或復發密切相關。另外，HSIL的持續存在或復發與HPV載量、感染、類型也有密切關系[10-12,15,31-34]。目前臨床常運用HPV DNA二代雜交捕獲技術對HPV進行定量，檢測高危型HPV和HPV-DNA用于HPV的定性，作為HSIL的診治依據之一。Ceballos等[33]進行的大樣本(2 340例)研究發現，HPV DNA二代雜交捕獲技術的檢測結果與HSIL持續存在或復發相關。Kang等[10]將HPV載量精確化，利用受試者工作特征曲線計算得出HPV載量≥220 RLU有可能導致HSIL的復發(OR=2.98，95%CI1.38～6.43，P<0.01)。Wu等[12]對LEEP術后患者進行隨訪，多因素Logistic分析發現，術后3個月HPV與LEEP術后病變持續存在有相關性，但考慮隨訪時間過短，存在有HPV殘留的可能。Kang等[10]對189例LEEP術后患者隨訪6個月，結果發現，單一類型HPV感染中，HPV16所占比例最大(33.3%)，其次是HPV18(16.4%)；HPV16或HPV18與HSIL持續存在或復發相關(P<0.001)。因此，在臨床中，凡感染HPV者均應考慮HSIL存在的可能，要引起高度重視，并對其進行積極治療。

4 小 結

目前LEEP術后HSIL持續存在或復發的高危因素主要分為社會因素、個體免疫因素、宮頸局部因素，經治醫師采集病史時應特別關注以上三個方面。尤其是首次性生活年齡較小、性伴侶過多、產次過多、口服激素類避孕藥、BV陽性的患者，上述因素對指導該群體患者對疾病的預防及控制、制定個性化診治方案有一定的幫助。以后的研究可駐足于LEEP術后復發高危因素的精確檢測，盡可能地預測HSIL的復發并及時診治；同時研究也可拓展到冷刀錐切術治療，分析冷刀錐切術治療術后HSIL持續存在或復發的高危因素，針對患者個性化治療，選擇合適的治療方案，在保護患者健康的同時，盡可能減輕患者的經濟負擔，提高患者的生活質量。