內鏡下黏膜剝離術在早期胃癌治療中的應用進展

魏宗蘋，王軍，陳兆峰，王玉平，關泉林，周永寧

(1.蘭州大學第一醫院 a.消化科，b.腫瘤外科，蘭州730000； 2.蘭州大學甘肅省胃腸病重點實驗室，蘭州730000)

內鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)被廣泛應用于早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的治療，隨著ESD的不斷發展，EGC患者的預后顯著改善。在EGC治療方面，ESD具有顯著的優勢，ESD不僅可以明確組織學診斷，還可降低腫瘤切除后的復發率[1]。ESD可對局部病變達到整塊切除，能夠有效地減少復發和異時癌的發生，且ESD術后保留了胃的基本結構，與傳統手術相比，術后并發癥少，患者的生活質量明顯改善，且患者的生存時間與傳統手術治療相當[2]。但ESD治療仍存在一定的局限性，ESD治療過程中可出現出血、穿孔等風險，術后可造成狹窄、復發及異時癌等[3]。對病變直徑較大的患者行ESD治療時，由于整塊切除存在困難，實施碎片化切除或切緣陽性，可導致殘胃癌或增加復發風險[4]。近年來，內鏡治療聯合腹腔鏡手術治療在EGC中的應用被廣泛研究，通過對前哨淋巴結的標記，對前哨淋巴結檢測陰性的患者可采用ESD治療或保留胃功能的局部切除術[5]，在一定程度上減少手術創傷，保留胃部結構和功能，減少了傳統手術治療后并發癥的發生，如胃食管反流及傾倒綜合征等[6]。實現EGC的個體化治療，在根治腫瘤的基礎上提高患者生活質量是目前腫瘤治療的目標之一。現就ESD在EGC治療中的應用進展予以綜述。

1 EGC的定義、適應證及禁忌證

1.1EGC定義 EGC是指病變浸潤深度不超過黏膜或黏膜下層，與是否存在淋巴轉移及病灶范圍無關。胃癌作為世界第四大常見的惡性腫瘤，其病死率位居惡性腫瘤的第二位[7]。根據2018年全球腫瘤數據統計，在我國胃癌年齡標準化，男、女發病率分別為37.1/10萬和17.4/10萬[8]。相對于進展期胃癌，EGC具有良好的預后，術后存活率可達95%[9-11]。但由于大部分EGC患者通常無癥狀或僅表現為非特異性消化道癥狀，EGC的診斷率仍很低，多在體檢或因其他疾病就診時通過內鏡檢查發現。當患者出現明顯癥狀時，病變往往已處于進展期，故EGC的預防、早期診斷和篩查仍是目前工作的重點。

1.2EGC分型 根據病灶形態EGC可分為Ⅰ型(隆起型)、Ⅱ型(淺表型)、Ⅲ型(凹陷型)和混合型(Ⅰ+Ⅱa、Ⅱa+Ⅱc、Ⅱc+Ⅲ等)；根據腫瘤形態Ⅱ型又被分為Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)和Ⅱc型(淺表凹陷型)。

1.3ESD治療的適應證 ESD是EGC患者的重要治療手段，患者痛苦小，術后生活質量高，但行ESD治療必須嚴格明確患者有無手術指征。EGC患者行ESD治療的前提是無淋巴結轉移，EGC患者淋巴結轉移的發生率與浸潤深度相關，病變局限于黏膜內癌時，其淋巴結轉移率為2%～5%，而侵入至黏膜下時淋巴結轉移率為15%～20%[12]。ESD的絕對適應證為分化的黏膜癌，病變直徑<20 mm；擴大適應證為分化黏膜癌，不論病變直徑大小，無潰瘍；分化型黏膜癌，腫瘤直徑≤30 mm，合并有潰瘍；分化型黏膜下癌直徑<30 mm(浸潤深度<500 μm)，無潰瘍；未分化的黏膜癌，無潰瘍，腫瘤直徑≤20 mm[13]。根據EGC指南一旦確診患者為EGC，應首選內鏡下治療或外科手術治療，在EGC確診后，即使延遲6個月手術，患者也能從治療中獲益[14]。

1.4ESD治療的禁忌證 ESD治療的禁忌證包括：EGC患者發生淋巴結轉移；腫瘤浸潤深度達固有肌層；患者凝血功能差，且未得到糾正，存在出血風險；合并有全身嚴重疾病，不能耐受內鏡下治療[15]。抬舉征陰性的患者由于腫瘤浸潤深度過深或不明確，存在出血及穿孔風險，考慮為相對禁忌證。

2 ESD相關并發癥

在胃鏡下行ESD治療的同時，要做好相關并發癥的緊急處理措施。充分有效的醫患溝通，在避免醫療糾紛中是必需的。ESD常見出血、狹窄、穿孔等并發癥，遠期并發癥主要有異時癌及腫瘤復發，異時癌及復發的影響因素仍在研究中。

2.1出血 ESD治療最常見的并發癥為出血。出血可分為術中出血和術后出血，術后出血又分為早期術后出血和遲發性出血。有研究顯示，胃癌ESD術后出血發生率為1.4%～13.5%[16]。ESD術后晚期延遲出血有關的危險因素包括潰瘍、扁平粗大型、病變直徑>2 cm、切除腫瘤直徑>40 mm和幽門螺桿菌感染[11]；而與早期延遲出血相關的危險因素包括扁平型、潰瘍、切除腫瘤直徑>40 mm、人工潰瘍直徑>3 cm[17]；有文獻報道，ESD術后出血與病變位置有關[11]，較低部位腫瘤出血風險更大[18]。對于已行ESD治療的EGC患者應密切關注生命體征，有無嘔血、黑便，定期復查血常規，尤其對于病變直徑較大、人工潰瘍范圍廣的患者。出血量小的患者可通過禁食水、藥物治療等方法止血，出血量較大或藥物治療無效時，應積極行胃鏡下止血治療或手術治療。

2.2狹窄 ESD術后發生狹窄主要與腫瘤組織所處的位置有關，病變位于賁門和幽門環附近更易發生狹窄，或病變范圍較廣時發生狹窄的風險較大。ESD病變切除后缺損范圍>3/4周徑是發生狹窄的獨立危險因素[19]，當病變范圍超過周徑3/4時，狹窄的發生率約為50%，且隨著缺損范圍的增大，發生狹窄的風險也增加[20]。但應注意正確判斷患者是否存在真正狹窄，在術后早期，由于鏡身通過造成的機械性創傷或病變切除后創面局部水腫可造成梗阻癥狀，通過禁食水、補液等治療患者癥狀可逐漸消失，應注意鑒別。晚期狹窄主要為病變切除部位瘢痕形成，可根據患者梗阻癥狀(惡心、嘔吐、腹脹)的嚴重程度，決定內科保守治療或者行手術治療解除梗阻。糖皮質激素對預防ESD術后狹窄的作用尚無定論，部分研究表明，糖皮質激素對ESD治療后的狹窄具有預防作用[21-22]，而有相關研究表明，糖皮質激素不能預防ESD術后的狹窄[23]。對于內科治療無效的術后狹窄，可通過支架置入擴張狹窄部位或手術介入改善患者癥狀。

2.3穿孔 ESD術后穿孔發生率相對較低，與發生穿孔相關的危險因素包括病變位置及浸潤深度，如病變位于胃的中上部以及病變浸潤深度達黏膜下深層[3]。在行ESD治療前，應準確評估病變浸潤深度，必要時可聯合超聲內鏡檢查或腹部增強CT。同時，加強術者的專業技術培訓，避免不規范操作，這對于出血及穿孔的預防非常重要。國內一項調查表明，108例EGC患者行ESD的整塊切除率為95.4%，完全切除率為89.8%，術中大出血率為2.8%，遲發性出血率為10.2%，術中穿孔率為5.6%，無遲發性穿孔發生[24]；葡萄牙的一項針對105例患者接受ESD治療后的回顧性研究表明，ESD整塊切除率達90%，治愈率>80%，出血率為10.5%，穿孔率為0.9%，且上述并發癥均通過內鏡控制，未行手術干預[2]。故ESD在EGC的治療方面相對安全，能在最大限度切除病變的同時，減少并發癥的發生。

2.4異時癌及復發 EGC患者經ESD治療后存在發生異時癌和復發的風險。在行ESD術后，EGC患者復發率為0%～1%，且剩余的胃組織有再次發生胃癌的可能[11]。據報道，在ESD術后異時癌的發生率為5.1%～14%[25]，且異時癌的發生隨著時間延長，風險逐漸增加，其累積發病率在5年時為9.5%，在10年時升高至22.7%[26]。對于病變范圍較大的腫瘤組織，由于碎片化切除或切緣陽性造成殘留的腫瘤細胞分化增殖，可引起局部腫瘤復發，而術后組織標本病理學檢查對于切緣性質的判斷可能與預測異時癌或復發有關,即切緣陽性的患者可能存在腫瘤復發或發生異時癌的風險[1]。EGC患者出現異時癌及復發的可能原因包括：ESD大體上保留了胃壁的完整性，為腫瘤的新發提供了解剖基礎；ESD治療很難保證癌組織的徹底切除，為腫瘤的復發創造了條件；在ESD治療中可能有少部分腫瘤細胞未被徹底清除，或者患者在行ESD前就存在隱匿性淋巴結轉移而未被發現，以上因素均可導致腫瘤在原部位復發或出現新發胃部腫瘤[27]。

3 ESD治療

3.1從內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)到ESD EGC的內鏡下治療包括EMR和ESD，EMR在操作過程中需要有圈套器械輔助，因受圈套器直徑的限制，EMR在EGC治療中受限；同時，由于部分EGC患者合并有潰瘍病變，會造成黏膜下組織纖維化，故在施行EMR治療過程中會影響病變的完整切除，而ESD術式的出現解決了EGC在內鏡下治療的局限性[28]。ESD術式的出現、多種輔助裝備的發展以及各種手持刀(IT刀、Hook刀、Dual刀等)裝置的發明，均在輔助切除EGC病變方面起重要作用。在EGC治療方面，ESD比EMR更具優勢。首先，在病灶切除方面，ESD具有更高的整塊切除率，因而具有更高的根治性切除率和更低的復發率[13]；其次，有文獻報道，ESD治療在較大病變范圍的EGC中更具優勢，對較大病變(直徑>20 mm)可以實施整塊切除[29]。由于ESD可整塊切除病變，降低了復發風險；另外，ESD切除黏膜下伴纖維組織增生的病變較EMR更具有優勢[24]。更重要的是，ESD治療后復發或者發生異時癌的EGC患者仍可重復進行ESD治療，而且可根據患者病情實現個體化治療，也可以作為EMR術后復發患者的補充治療手段，但由于ESD術操作復雜，手術持續時間較EMR更長，且發生穿孔的風險更大[30-31]。由于ESD操作的復雜性，難以避免各種并發癥的發生，當滿足下列標準中的一個條件時考慮為復雜ESD，即手術時間≥60 min，碎片化切除，不完整切除，術中出現穿孔并發癥；病變直徑、位置及黏膜下纖維化程度是增加ESD治療風險的危險因素，因此在行ESD治療前應充分評估患者病變范圍、位置及黏膜下纖維化程度(病變直徑>20 mm、位于胃部上1/3的EGC等)，且應安排有經驗的內鏡醫師進行操作，避免術中及術后各種并發癥的發生[32]。在復雜ESD操作時，病變范圍過大或浸潤較深時，瘢痕的形成可造成局部狹窄，因此，如何解除和預防狹窄是后期治療中需要關注的問題。

3.2腹腔鏡聯合內鏡下治療(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery for gastric tumors，LECS) LECS是基于前哨淋巴結標記活檢而開展治療EGC的一種方式。前哨淋巴結理論的提出對腫瘤治療具有重要意義。對于前哨淋巴結活檢陰性的EGC患者，在無明顯手術禁忌的情況下可考慮使用LECS，不僅能夠切除病變，還可以保留胃部結構。未分化型EGC，由于腫瘤直徑>2 cm或存在脈管浸潤，增加了淋巴結轉移的風險，故對于病變較大的未分化型EGC通常采用腹腔鏡或傳統手術治療，清掃局部淋巴結，但不排除此類做法存在過度治療的可能[33]。一項研究表明，針對病變直徑≥2 cm的未分化型EGC患者，LECS安全有效[34]，但由于樣本量較小，LECS方式對EGC患者治療的有效性仍待考證。LECS的優勢可能是ESD治療的適應證對病變直徑>2 cm的未分化型腫瘤有限制，而LECS可以實現未分化型病變范圍較大的無潰瘍EGC患者的胃功能保留術；在ESD治療操作過程中有發生出血、穿孔等風險，而LECS可以在術中對上述不良事件進行治療，避免危及患者生命的并發癥發生；LECS能夠規避兩者單獨使用時的弊端，能夠更精確地確定病變范圍，實施腫瘤病變的整塊切除，實現精準化微創治療[35]。但由于操作復雜，相對于ESD，LECS術中所需時間較長，且由于是有創性操作，存在發生感染、腹腔膿腫、腹腔種植等風險。

3.2.1內鏡下全層胃壁切除術(endoscopic full-thickness resection，EFTR) ETFR作為LECS的一種治療方式，在EGC治療中具有一定的優勢。EFTR通過利用ESD技術確定腫瘤范圍，在胃黏膜周圍標記并做切口，同時沿著胃壁逐步切開固有肌層直至漿膜層，造成人工穿孔，待病變切除后可在內鏡下使用金屬夾夾閉創面或在腹腔鏡輔助下行創面縫合(或夾閉)[36-37]。首先，病變浸潤深度過深或存在黏膜下纖維化的EGC患者，在ESD治療過程中存在病變殘留或穿孔的風險，而EFTR解決了傳統ESD技術的局限性；其次，EFTR技術擴大了ESD治療的適應證，對于病變的位置及大小無明顯禁忌[38]。另外，在腹腔鏡治療過程中通過漿膜層無法準確發現并難以捕捉的瘤體，可利用內鏡或者聯合超聲內鏡確定病變位置，并利用EFTR進行病變切除。目前EFTR技術主要用于胃間質瘤的切除，但EFTR技術仍適用于病變起源于上皮細胞的腫瘤(如胃癌)[39]，故對于病變浸潤較深或黏膜下纖維化程度較重的EGC病變，在ESD治療有困難時可考慮行EFTR。EFTR在實施過程中仍具有局限性，最為突出的是EFTR操作時可能人為造成穿孔，EFTR雖然有利于深部病變的完整切除，但該操作可能使胃液流入腹腔造成感染，同時腫瘤細胞通過胃壁穿孔外滲到腹腔，容易引起腹膜轉移及腹腔臟器的轉移[36,40-42]。近年來，隨著前哨淋巴結在腫瘤治療中的應用，LECS在EGC治療中的技術逐漸發展，為了避免傳統的EFTR在治療時存在不良事件風險，改良的EFTR技術應運而生。

3.2.2改良的ETFR技術 傳統的ETFR技術具有造成腹腔感染、腹膜轉移的風險，而改良后的ETFR技術避免了上述風險。改良的EFTR技術包括反轉的LECS技術、非暴露的內鏡胃壁倒置術(nonexposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS)、非暴露技術結合腹腔鏡和內鏡的手術方法。

3.2.2.1反轉的LECS技術 反轉的LECS技術是在ESD切除EGC病變的基礎上，沿切割線將胃壁向上抬起，并用數根線固定，然后對人工穿孔進行縫合，切除后的病變從口腔取出[43]。避免了腫瘤細胞與周圍臟器的接觸及胃液的流出，理論上減少了腹腔感染及腹腔轉移的風險，且相對于其他改良的LECS技術，反轉的LECS技術操作相對簡單[44]。但由于操作過程中仍需打開胃壁，不能完全避免腹腔感染及腹膜轉移的可能。有研究表明，在ESD治療過程中發生穿孔的患者在長期觀察后并未發生腹腔轉移的現象[45]。因此，在行反轉LECS操作時人為穿孔造成腫瘤細胞外漏能否引起腹膜轉移仍需大規模研究證實。由此可知，LECS技術避免以上并發癥發生的重要途徑是避免胃壁切開，杜絕腫瘤細胞與周圍組織接觸。

3.2.2.2NEWS NEWS是改良LECS治療的一種，內鏡的主要作用是切除病變的黏膜層，而聯合腹腔鏡可以通過切除漿肌層而達到全層切除及切口的吻合，其優勢在于避免了腫瘤細胞及胃液流入腹腔引起的并發癥[46-47]。Aoyama等[48]對行NEWS的42例患者隨訪觀察發現，NEWS具有并發癥少、安全性高的特點，且術后病理證實腫瘤切緣陰性，隨訪期間無復發。雖然NEWS過程復雜，所需時間較長，但術中出血量較少，并且保留了EGC患者的胃部解剖結構，術后并發癥少見。由于NEWS切除的病變組織需要經口取出，故對病變直徑有局限性，相對于傳統的LECS，NEWS要求病變直徑≤3 cm[46]。目前缺乏大樣本的研究來證實NEWS治療EGC的有效性，因此長期療效、總體生存率、異時癌和復發等情況仍有待進一步研究。

4 小 結

EGC的治療要求在根治病變的基礎上，提高患者的生活質量。相關研究表明，前哨淋巴結定義的引入為EGC患者術式的制定造成很大的影響，為保留胃功能術式的探索奠定了基礎，針對不同EGC患者病變大小、位置及是否存在淋巴結轉移，可決定行ESD治療、LECS、NEWS、胃癌根治術等方法，在確保根治病變的同時，最大限度地減少切除范圍，避免過度治療，從而保護患者胃腸道功能，改善患者生活質量[5]。內鏡下治療是目前EGC患者治療的常規方法之一，不斷發展的內鏡技術改善了EGC患者的預后及生活質量，但由于LECS技術缺乏大樣本及長期隨訪證據的支持，其長期療效及總生存率仍需進一步研究。