晚期胃癌免疫治療的研究進(jìn)展

戴佳麗，陳玥彤，崔笑雯，顧冬英，俞華林，陳錦飛

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京210006)

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一[1]，其發(fā)病率和死亡率分別為全球惡性腫瘤的第五位和第三位[2]。我國(guó)是胃癌的高發(fā)國(guó)家，近年來(lái)隨著人們生活習(xí)慣及環(huán)境的變化，胃癌的發(fā)病率及死亡率呈升高趨勢(shì)。盡管目前已經(jīng)在胃癌的治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展，但由于發(fā)病隱匿，多數(shù)胃癌患者在確診時(shí)已處于晚期，使治療難度大大增加，導(dǎo)致胃癌的死亡率居高不下，嚴(yán)重危害患者的身心健康，因此需要研究新的藥物及治療方法。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境和免疫靶點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，免疫治療逐漸成為一種新的治療方法。免疫治療可減輕患者痛苦，提高生存質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)生存時(shí)間。腫瘤免疫治療主要利用機(jī)體的天然防御機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)抗腫瘤的免疫作用[3-4]。目前腫瘤免疫治療主要包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼性細(xì)胞免疫和免疫疫苗。免疫治療是一種新型的抗腫瘤治療方法，在胃癌的治療上取得了一定的成效。但由于人體免疫機(jī)制的復(fù)雜性，需要進(jìn)一步探索藥物與自身免疫的相互關(guān)系，提高免疫治療的抗腫瘤療效。現(xiàn)就晚期胃癌免疫治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)分子包括程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death protein-1,PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)。兩者主要通過(guò)不同機(jī)制負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)節(jié)因子的釋放，可以提高腫瘤患者的客觀緩解率[5]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要通過(guò)阻斷PD-1或CTLA-4通路來(lái)實(shí)現(xiàn)[5]。近年來(lái)，針對(duì)這些通路的抗體已經(jīng)取得較好的臨床療效，并且被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌和頭頸癌等多種惡性腫瘤[4]。

1.1PD-1/程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)抑制劑 PD-1是一種由PD-1基因編碼的Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于B7-CD28家族的成員之一[5-6]。PD-1是調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)節(jié)因子，參與并維持T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受反應(yīng)。大約50%的胃癌能高表達(dá)PD-1及PD-L1，且PD-1及PD-L1的表達(dá)與預(yù)后密切相關(guān)[7-10]。腫瘤細(xì)胞主要利用PD-1/PD-L1通路改變免疫微環(huán)境促進(jìn)免疫逃逸，從而加快腫瘤生長(zhǎng)[11]。PD-1/PD-L1抑制劑可以增強(qiáng)抗腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)，并增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性[12-13]。此外，高突變負(fù)荷的胃癌患者可以產(chǎn)生免疫靶向的腫瘤新抗原，通過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑的治療可取得持久的臨床療效[14-15]。總之，PD-1/PD-L1抑制劑在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab、Nivolumab和Avelumab已獲得FDA批準(zhǔn)，可用于治療晚期惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及頭頸癌等惡性腫瘤[4]。近年來(lái)，PD-1/PD-L1抑制劑在胃癌的治療中也取得了顯著成效。

1.1.1Pembrolizumab Pembrolizuma是一種高度特異性的PD-1單克隆抗體。Pembrolizumab通過(guò)與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1的相互結(jié)合，促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞的增殖、活化以及免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)[15]。PD-1抑制劑Pembrolizumab已于2017年被FDA批準(zhǔn)作為PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管癌二線或二線以上的治療方案。另外，與DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷引起的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性的胃癌患者PD-1/PD-L1高表達(dá)，對(duì)PD-1抑制劑的治療相對(duì)比較敏感[16]，Pembrolizumab用于DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷引起的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性晚期胃癌的治療可能會(huì)取得更好的療效[17]。

KEYNOTE-012是一項(xiàng)多中心、ⅠB期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)Pembrolizumab在PD-L1陽(yáng)性的晚期胃癌及胃食管癌治療中的療效和安全性，參加臨床試驗(yàn)的39例患者中有5例患者發(fā)生了3～4級(jí)與治療相關(guān)的不良事件，主要包括疲勞、類天皰瘡、甲狀腺功能減退、周圍感覺(jué)神經(jīng)病變、肺炎等，臨床試驗(yàn)過(guò)程中未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡患者[18]。結(jié)果表明，Pembrolizumab治療PD-L1陽(yáng)性的晚期胃癌有較好的療效和安全性，但需要在Ⅱ期和Ⅱ期試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

Pembrolizumab用于治療晚期胃癌和胃食管癌的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-059)的結(jié)果顯示，259例患者中，客觀緩解率為11.6%，完全緩解率為2.3%，中位反應(yīng)時(shí)間為8.4個(gè)月，PD-L1陽(yáng)性和PD-L1陰性腫瘤患者的客觀緩解率和反應(yīng)時(shí)間中位數(shù)分別為15.5%、16.3個(gè)月和6.4%、6.9個(gè)月。46例患者發(fā)生了1級(jí)或3～5級(jí)治療相關(guān)不良事件，2例患者因治療相關(guān)不良事件而停止治療，2例患者死亡被認(rèn)為與治療有關(guān)，表明Pembrolizumab在晚期胃癌的治療中具有較好的療效及安全性[19]。在美國(guó)Pembrolizumab被批準(zhǔn)用于治療化療難治性PD-L1陽(yáng)性胃癌患者[4]。

另一項(xiàng)在30個(gè)國(guó)家148家醫(yī)療中心進(jìn)行隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)(KEYNOTE-061)中，將395例PD-L1陽(yáng)性患者隨機(jī)分組，196例患者接受Pembrolizumab治療，另外199例患者接受紫杉醇治療，結(jié)果顯示，Pembrolizumab組死亡151例，紫杉醇組死亡175例；Pembrolizuma組中位總生存期(overall survival,OS)為9.1個(gè)月，紫杉醇組OS為8.3個(gè)月；Pembrolizumab中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為1.5個(gè)月，紫杉醇組中位PFS為4.1個(gè)月；與紫杉醇相比，Pembrolizumab作為PD-L1陽(yáng)性的晚期胃癌或胃食管癌的二線治療，并沒(méi)有顯著提高患者的總生存率，但Pembrolizumab的安全性明顯優(yōu)于紫杉醇[20]。目前，Pembrolizumab聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)方案治療晚期胃癌患者的研究包括NCT03221426、NCT02494583、NCT02954536等臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

1.1.2Nivolumab 除Pembrolizumab外，Nivolumab是另一種高度人源化的PD-1單克隆IgG4抗體，在多種腫瘤中具有活性[21]。Nivolumab于2014年12月被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，近年來(lái)也用于治療非小細(xì)胞肺癌及腎細(xì)胞癌[22-23]。正在進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032臨床試驗(yàn)研究[24]評(píng)估了Nivolumab在未選擇PD-L1生物標(biāo)志物的晚期胃癌和胃食管癌患者中的安全性和有效性，160例患者接受治療分為三組，59例接受Nivolumab 3 mg/kg治療，49例接受Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg治療，52例接受Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg治療，其中79%的患者接受了二線或二線以上的治療方法。結(jié)果顯示，三組的客觀緩解率分別為12%、24%和8%。無(wú)論腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，受試者均對(duì)治療有反應(yīng)。另外，三組的中位隨訪時(shí)間分別為28、24和22個(gè)月，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為8%、17%和10%，12個(gè)月的生存率分別為39%、35%和24%，試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡；66%的患者發(fā)生不同級(jí)別的治療相關(guān)毒性，14%的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)毒性，最常見(jiàn)的3級(jí)毒性是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(5%)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(3%)升高；其他毒性反應(yīng)主要包括肺炎、疲勞、腹瀉、嘔吐和甲狀腺功能減退[24]，表明Nivolumab和Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab在治療難治性晚期胃癌或胃食管癌患者中具有持久的抗腫瘤活性，并能明顯延長(zhǎng)患者的OS，且具有較好的安全性。

另外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，493例患者接受Nivolumab(n=330)或安慰劑(n=163)治療，Nivolumab組和安慰劑組存活患者的中位隨訪時(shí)間分別為8.87個(gè)月、8.59個(gè)月，中位OS分別為5.26個(gè)月、4.14個(gè)月，12個(gè)月總生存率分別為26.2%、10.9%。Nivolumab組中34例發(fā)生 3～4級(jí)與治療相關(guān)不良事件，而安慰劑組有7例；并且Nivolumab組有5例發(fā)生與治療不良事件相關(guān)的死亡，而安慰劑組2例死亡[23]。正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)(CheckMate-649)，計(jì)劃招募870例未接受治療的晚期胃癌或胃食管癌患者，接受Nivoluma聯(lián)合Ipilimumab與接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸聯(lián)合奧沙利鉑治療，主要終點(diǎn)是腫瘤患者的OS，次要終點(diǎn)包括所有患者的OS和PFS以及腫瘤患者癥狀惡化的時(shí)間[25]。多項(xiàng)旨在評(píng)估Nivolumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在招募中，其中包括NCT02746796、NCT03662659、NCT03409848等。

1.1.3Avelumab Avelumab是一種高度特異性的抗PD-L1單克隆抗體，主要通過(guò)結(jié)合PD-L1抑制PD-L1與PD-1的相互作用[26]。Avelumab已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌。在美國(guó)和加拿大Avelumab已用于治療鉑類藥物治療進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者[27]。在兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Avelumab在治療進(jìn)展期胃癌和胃食管患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效及可接受的安全性[28-29]。尤其在實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)JAVELIN中，共150例晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管癌患者接受Avelumab作為一線維持或二線的治療，Avelumab具有良好的臨床療效和耐受性[29]。Avelumab的安全性與其他抗PD-L1/PD-1抗體的安全性基本一致，與細(xì)胞毒性化療方案相對(duì)嚴(yán)重的毒性沒(méi)有疊加。JAVELIN Gastric 300(NCT02625623)是一項(xiàng)多中心、國(guó)際、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn),患者接受單藥Avelumab治療或標(biāo)準(zhǔn)化療,兩者的OS及PFS無(wú)明顯差異[30]。但Avelumab顯示出較標(biāo)準(zhǔn)化療更易于管理的安全性[31]。

1.2CTLA-4抑制劑 CTLA-4能激活并活化T細(xì)胞，T細(xì)胞上的CTLA-4受體與抗原呈遞細(xì)胞上的相應(yīng)配體結(jié)合，抑制CD28介導(dǎo)的T細(xì)胞刺激信號(hào)。CTLA-4抗體能抑制T細(xì)胞上受體與配體之間的相互作用，再次激活T細(xì)胞，使其快速增殖,改變腫瘤相關(guān)微環(huán)境，產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)[32]。目前，CTLA-4抑制劑主要包括Ipilimumab和Tremelimumab，前者已于2011年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

1.2.1Ipilimumab Ipilimumab是一種完全人源化的單克隆抗體，是一種負(fù)調(diào)控T細(xì)胞效應(yīng)反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)蛋白。Ipilimumab可特異性阻斷CTLA-4與其配體之間的相互作用，并促進(jìn)T細(xì)胞的活化，從而增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)。臨床前試驗(yàn)表明，CTLA-4抑制劑Ipilimumab具有抗腫瘤作用，在晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療中也取得了較好的療效，但對(duì)于晚期胃癌治療并未取得明顯的療效[33]。在一項(xiàng)持續(xù)的、開(kāi)放標(biāo)簽、兩階段、多階段、Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)(CheckMate-032)中，Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab在治療難治性胃癌及胃食管癌患者中表現(xiàn)出有臨床意義的抗腫瘤活性和可控的安全性[24]。另外，一項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)(NCT01585987)[4]，Ipilimumab作為治療晚期胃癌和胃食管癌一線化療后的序貫或維持治療，初步觀察到的結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)Ipilimumab維持治療者的生存期有明顯獲益,但是良好的安全性支持了Ipilimumab與其他晚期胃癌治療相結(jié)合的研究[34]。正在進(jìn)行Ⅲ期研究，旨在評(píng)估Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab作為治療胃癌及胃食管癌的早期治療方案的療效[18]。

1.2.2Tremelimumab Tremelimumab是完全人源化的抗CTLA-4單克隆IgG2抗體，能更好地減少補(bǔ)體激活，從而降低免疫反應(yīng)[5]。Tremelimumab能延長(zhǎng)其半衰期長(zhǎng)達(dá)19.6 d，因此只需每三個(gè)月給藥一次。相關(guān)的臨床試驗(yàn)顯示，Tremelimumab在轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤、惡性間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等惡性腫瘤中具有一定的療效[35]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，Tremelimumab作為轉(zhuǎn)移性胃癌患者的二線治療方案在一定程度上具有抗腫瘤作用，18例患者接受Tremelimumab治療，治療終點(diǎn)是直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，1年生存率可達(dá)33%，中位PFS和中位OS分別為2.83個(gè)月、4.83個(gè)月[36]。盡管Tremelimumab的客觀緩解率低于預(yù)期，但1例患者在32.7個(gè)月后仍存活，表明Tremelimumab在晚期胃癌的治療中可獲得較持久的益處，Tremelimumab最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要包括皮膚瘙癢、皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多、腹瀉和疲勞等[36]。一項(xiàng)ⅠB期臨床研究評(píng)估了Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合一線化療治療晚期實(shí)體瘤(包括胃癌和胃食管癌)的安全性和耐受性，相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果有待期待。另外一項(xiàng)ⅠB/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募中，旨在評(píng)估Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合一線化療方案對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤(包括胃癌和胃食管癌)患者的安全性和耐受性。總之，Tremelimumab在晚期胃癌治療中的療效較顯著，且安全性均可管理，是晚期胃癌患者較為優(yōu)選的治療方案，將帶來(lái)更大的生存獲益。

2 過(guò)繼性免疫治療

過(guò)繼性免疫治療是通過(guò)對(duì)患者或供體的致敏免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞)及其產(chǎn)物在體外進(jìn)行改造，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，使其獲得抗腫瘤免疫力。這些細(xì)胞特異性識(shí)別腫瘤抗原，并與其相互結(jié)合，具有殺死腫瘤細(xì)胞的作用[37]。嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)-T細(xì)胞免疫治療是過(guò)繼性免疫治療的一種，其主要將可與腫瘤細(xì)胞結(jié)合CAR-T細(xì)胞注入患者體內(nèi)[38]。CAR是由抗原識(shí)別區(qū)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域組成的工程化融合受體，表達(dá)CAR-T細(xì)胞對(duì)含有靶抗原的癌細(xì)胞具有特異性活化和細(xì)胞毒性作用[39-40]。

CAR-T細(xì)胞免疫治療對(duì)特定腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的殺傷力，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中應(yīng)用較為廣泛，特別是治療B細(xì)胞惡性腫瘤患者取得了顯著的療效[40]，其潛在的應(yīng)用領(lǐng)域是胃癌等多種實(shí)體腫瘤[41-42]。FDA于2017年8月30日首次批準(zhǔn)Kymriah用于治療某些兒童和年輕人急性淋巴細(xì)胞白血病，隨后Yescarta于2017年10月18日被批準(zhǔn)用于二線治療失敗后的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者[43]。

許多學(xué)者以不同的載體構(gòu)建與胃癌免疫治療相關(guān)的CAR-T細(xì)胞，旨在從細(xì)胞水平進(jìn)一步研究CAR-T細(xì)胞免疫治療的作用及相關(guān)機(jī)制[44]。Tao等[45]研究發(fā)現(xiàn)，自然殺傷細(xì)胞受體2組D成員(natural-killer group 2,member D,NKG2D)配體在胃癌細(xì)胞系中廣泛表達(dá)，是胃癌治療的特異性靶點(diǎn)。以NKG2D為基礎(chǔ)的第二代CAR為載體構(gòu)建T細(xì)胞，結(jié)果顯示NKG2D-CAR-T細(xì)胞對(duì)胃癌的細(xì)胞溶解活性明顯高于未轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞[46]。在體內(nèi)，這些細(xì)胞可以顯著抑制已建立的胃癌異種移植物的生長(zhǎng)。NKG2D-CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)和體外對(duì)胃癌具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，可能成為胃癌患者單獨(dú)使用或聯(lián)合化療的新方法[46]。Kim等[46]研究發(fā)現(xiàn)，葉酸受體1(folate receptor 1,FOLR1)在超過(guò)1/3的胃癌患者的細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)，但很少在正常組織中表達(dá)，表明FOLR1可能成為CAR-T細(xì)胞免疫療法的潛在靶標(biāo)。FOLR1-CAR-T細(xì)胞對(duì)FOLR1陽(yáng)性胃癌細(xì)胞具有特異性識(shí)別和有效的抗癌活性。因此，F(xiàn)OLR1-CAR-T細(xì)胞可能成為治療FOLR1陽(yáng)性胃癌患者的理想選擇。Song等[47]發(fā)現(xiàn)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)蛋白在許多胃癌患者中過(guò)表達(dá)，并影響癌癥干細(xì)胞亞群的維持，可作為HER2陽(yáng)性胃癌患者臨床治療的靶點(diǎn)。無(wú)論在體外還是體內(nèi)HER2-CAR-T細(xì)胞均在胃癌細(xì)胞中表現(xiàn)出有效和持久的抗腫瘤活性[48]。HER2-CAR-T可能適用于治療HER2陽(yáng)性胃癌患者，但其相關(guān)的毒性和免疫原性需要進(jìn)一步探索。

近年來(lái)，CAR-T細(xì)胞治療的療效和安全性已經(jīng)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中得到臨床驗(yàn)證[44]，但由于低效歸巢和對(duì)原發(fā)病灶的滲透，缺乏特異性靶向腫瘤，在實(shí)體腫瘤中的結(jié)果仍不令人滿意。目前胃癌的CAR-T細(xì)胞免疫治療還停留在臨床試驗(yàn)階段，且許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待CAR-T細(xì)胞治療能取得較好的臨床療效。主要的臨床試驗(yàn)包括通過(guò)抗黏蛋白1-CAR-T細(xì)胞治療黏蛋白陽(yáng)性的實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)(NCT02617134)[49]，靶向治療CEA陽(yáng)性的惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞免疫治療的臨床試驗(yàn)(NCT02349724)[50],腹腔灌注CAR-T細(xì)胞治療腹膜轉(zhuǎn)移及腹水的胃癌患者的臨床試驗(yàn)(NCT03682744、NCT03563326)。對(duì)于CAR-T細(xì)胞免疫治療在實(shí)體瘤尤其是晚期胃癌中的臨床研究相對(duì)較少，相關(guān)的臨床治療有效性及安全性有待進(jìn)一步評(píng)估。

3 免疫疫苗

免疫疫苗是近年研究的熱點(diǎn)之一，其原理是利用腫瘤相關(guān)性抗原激活患者的自身免疫系統(tǒng)，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，并產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的記憶T細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的能力，從而達(dá)到識(shí)別和殺傷腫瘤的目的[51-52]。腫瘤相關(guān)性抗原有多種類型，包括腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的蛋白、腫瘤睪丸抗原、癌基因的蛋白產(chǎn)物、熱激蛋白復(fù)合物等[52]。

在胃癌患者中使用最廣泛的疫苗是基于限制性主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)性抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者的預(yù)后相關(guān)[53]。樹(shù)突狀細(xì)胞是特異性的抗原呈遞細(xì)胞，在協(xié)調(diào)抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過(guò)呈遞腫瘤抗原/主要組織相容性復(fù)合體復(fù)合物脈沖能夠激活相應(yīng)的免疫細(xì)胞(包括自然殺傷細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、幼稚和記憶T細(xì)胞)，從而發(fā)揮免疫治療的作用。樹(shù)突狀細(xì)胞用黑色素瘤相關(guān)抗原A3肽脈沖治療表達(dá)黑色素瘤相關(guān)抗原的胃癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出抗腫瘤作用[53]。但在臨床使用過(guò)程中會(huì)面臨壽命較短的限制，為了避免樹(shù)突狀細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間短的缺陷，增強(qiáng)胃癌免疫疫苗的免疫應(yīng)答能力，需要探索更有效的免疫疫苗。

另外一項(xiàng)關(guān)于晚期胃癌患者接種K淋巴細(xì)胞抗原6復(fù)合體衍生肽的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，85%的胃癌組織中鑒定出淋巴細(xì)胞抗原6-復(fù)合體，淋巴細(xì)胞抗原6-復(fù)合體K-177肽治療晚期胃癌具有良好的耐受性和安全性[54]。一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)評(píng)估了抗胃泌素白喉類毒素疫苗接種聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶治療晚期胃癌或胃食管癌患者的有效性，共有103例患者參加了該臨床試驗(yàn)，患者在第1周、第5周、第9周和第25周接種抗胃泌激素免疫原疫苗，并且每28天接受一次順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，結(jié)果表明，客觀緩解率為30%，中位進(jìn)展時(shí)間和中位生存期分別為5.4個(gè)月、9.0個(gè)月；94例接種疫苗的患者中65例有2個(gè)連續(xù)的抗麥膠蛋白/麥醇溶蛋白抗體滴度≥1單位(成功接種疫苗的患者或免疫應(yīng)答者)，有免疫應(yīng)答者的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間和中位OS較在無(wú)免疫應(yīng)答者中更長(zhǎng)[55]。成功接種疫苗與較長(zhǎng)的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間和中位OS相關(guān)，有望成為晚期胃癌或胃食管癌患者有效的治療方法，但相關(guān)的毒副作用還存在爭(zhēng)議，有必要對(duì)抗胃泌激素免疫原疫苗在晚期胃癌的治療中進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4 結(jié) 語(yǔ)

胃癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，具有高度的侵襲性，尤其對(duì)于晚期胃癌患者，放化療及靶向治療的療效欠佳，死亡率較高。近年來(lái)，免疫治療在晚期胃癌治療中已取得了一定的成效，但仍處于起步階段，相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)及資料有限，需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證胃癌中免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)及具體療效。免疫治療有較好的發(fā)展前景，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼性細(xì)胞免疫及免疫疫苗有望成為晚期胃癌重要的治療手段。隨著免疫治療的持續(xù)發(fā)展，相信未來(lái)晚期胃癌的治療能取得更好的療效。