富血小板血漿治療肱骨外上髁炎隨機對照試驗的系統評價及Meta分析

黃思聰 劉學東 李春玲 陳玉芳 李逸群

廣東省佛山市第二人民醫院骨科，廣東佛山 528000

肱骨外上髁炎（lateral epicondylosis，LE），亦稱網球肘，是一種退行性過程的常見綜合征，是因反復牽拉橈側腕屈肌而導致肱骨外上髁部伸肌總腱處出現慢性損傷性的肌筋膜炎，是一種在骨科中較為常見的慢性軟組織損傷性疾病。LE 在30～64 歲的人群中好發，流行病學研究顯示其發病率約為1.3%，沒有明顯的性別差異[1]。然而，LE 的病因尚不清楚，通常與局部損傷、過度使用、血管不足以及夾持勞動與運動等相關[2-3]。LE 的臨床表現為肘關節外側疼痛及壓痛，特別是在手腕背伸時，影響患者正常的工作和生活。隨著時間的推移，LE 的癥狀會減少，據報道，約80%的患者的癥狀1年內會改善[4]。目前的治療方式有減少患肢活動、口服消炎鎮痛類藥物、體外沖擊波治療以及激素注射治療等。相關研究顯示，這些保守治療的長期治療效果之間并無明顯的優勢[5]。對于一些保守治療無明顯效果的患者，外科手術治療也是一種有效的方法，但作為一種侵入性和破壞性的手段可能會對身體造成較大的創傷[6]。目前，尋找一種安全無創的替代治療方案也是近年來的研究熱點。

富含血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是近年來應用于LE 治療的方法，是基于LE 的潛在病理生理機制設計的生物型制劑。有研究者認為，LE 是由機械過載引起的肌腱退行性變化和異常微血管相互作用，而不是炎癥過程[7]，單純抑制炎癥反應的治療在治療LE 方面顯然無效，所以盡管皮質類固醇注射在疼痛緩解方面呈現出積極的短期結果，但這些與高復發率相關[8]。PRP 是外周靜脈血經連續處理后濃縮形成的血小板血漿，來自血小板的生長因子包括血小板衍生生長因子、表皮生長因子、轉化生長因子-β1、血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子和胰島素樣生長因子，而這些相關因子在組織愈合方面能起到一定的促進作用[9-10]，所以也有不少研究使用PRP 注射治療運動相關性肌腱損傷疾病[11-12]。

目前，國內外有關PRP 應用于治療LE 的研究逐漸增多，然而，對于PRP 應用于LE 臨床治療尚缺乏循證醫學證據。本研究將系統評價PRP 在LE 治療方面的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與策略

計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Cochrane Library 以及EMBASE，查找PRP 治療LE 的相關文獻。此外，手工檢索納入文獻的相關參考文獻。中文檢索詞為：“血小板血漿”“富含血小板血漿”“肱骨外上髁炎”“網球肘”。英文檢索詞為：“platelet-rich plasma”“Plasma，Platelet-Rich”“Lateral Epicondylitis”“Lateral Epicondylitides” “Tennis Elbows” “Lateral Humeral Epicondylitides”。檢索日期為各數據庫建庫日期至2019年3月31日。

1.2 納入標準

①納入研究的類型：臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）；②研究對象：a.有明確的診斷標準；b.臨床確診為LE；c.患者性別、年齡、病例來源、病程不限；③干預措施：試驗組采用PRP 治療（PRP 組），對照組采用類固醇注射治療（類固醇組）；④結局指標：至少包含疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分、Mayo 肘關節功能評分（Mayo elbow performance score，MEPS）以及上肢功能損傷（disabilities of the arm，shoulder and hand，DASH） 評分等其中1 項。

1.3 排除標準

①非RCTs；②重復發表文獻；③無療效評定結果或統計分析不明確的文獻； ④無法獲取全文的文獻；⑤綜述、病例報告、藥理實驗、動物實驗等。

1.4 文獻篩選

由2 名研究者根據已制定的納入和排除標準，獨立閱讀檢索到文獻題目和摘要后剔除不符合標準的文獻，然后進一步閱讀全文最終篩選出符合標準的文獻。如遇到不同的文獻多次報道同一項研究，則選擇其中最為詳細報道內容的一篇文獻納入。

1.5 數據提取

對最終納入的研究提取以下數據：患者的基本特征、具體的干預措施以及結局指標等。數據提取過程由2 名研究者獨立進行并交叉核對，如果遇到不一致的文獻最終由第3 名研究者裁決。

1.6 文獻質量評價

最終納入的研究文獻參照Cochrane Handbook 5.1.0 版本的標準進行文獻質量評價，由2 名研究人員獨立進行文獻質量評價，評價內容包括隨機序列產生、盲法、分配隱藏、結果數據的完整性、選擇性報告以及其他偏倚等，質量評價分為3 個等級：“低風險”“不清楚”“高風險”。

1.7 統計學方法

本研究采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，計數資料和計量資料分別采用相對危險度（risk ratio，RR）和加權均數差（weighted mean difference，WMD）表示，均采用95%可信區間（confidence interval，CI）。所有納入研究的異質性檢驗通過Q 檢驗及I2分析進行，若各納入研究之間無統計學異質性 （I2≤50%，P≥0.10），通過采用固定效應模型進行分析；如果各納入研究之間有統計學異質性（I2＞50%，P＜0.10），則考慮通過敏感分析或亞組分析尋找其異質性的來源，采用隨機效應模型進行Meta 分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

計算機檢索各數據庫共查獲相關文獻206 篇，經過剔重后剩余130 篇，再經閱讀研究文獻的題目、摘要以及全文，最后納入7 篇文獻[13-19]，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

最終7 篇[13-19]文獻被納入本研究，涉及461 例患者，納入文獻為6 篇英文和1 篇中文。國外研究居多，受試者年齡均＞18 歲，隨訪時間24～96 周，試驗組干預措施為PRP，對照組干預措施包括甲基強的松龍、醋酸甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等激素。結局指標主要包括VAS 評分、MEPS 評分以及DASH 評分等，納入研究的基本特征見表1。

2.3 文獻質量評價

所有的納入研究均提及了隨機分組，其中3 項研究[15，17，19]采用中心計算機系統隨機分配法，2項研究[16，18]采用信封法，1 項研究[13]采用門診號順序法，其余未說明具體隨機分配方法；有5 項納入研究[15-19]提供了具體的分配隱藏方法，2 項研究[16-17]具體描述了盲法，其余研究未提及是否采用分配隱藏以及盲法；而試驗者的退出或脫失情況僅在2 項研究[15，19]中被提及；選擇性報道和其他偏倚情況在所有的納入研究中均不清楚是否存在。納入研究的偏倚風險評估情況見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究偏倚風險評估

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 疼痛改善程度 納入研究中，有6 項研究[13-16，18-19]對受試者的疼痛改善程度進行了評價，Meta 分析結果顯示，在1 個月[WMD=6.54；95%CI（1.83，11.25）；P=0.006]和2 個月內[WMD=1.31；95%CI（0.83，1.79）；P＜0.000 01]類固醇組在緩解疼痛方面的效果優于PRP 組；在3個月內 [WMD =-2.37；95% CI （-5.26，0.52）；P=0.11]兩組的疼痛緩解程度比較，差異無統計學意義；在6 個月[WMD=-13.39；95%CI（-24.25，-2.53）；P=0.02]及1年后[WMD=-23.82；95%CI（-31.93，-15.72）；P＜0.000 01]PRP 組在疼痛緩解方面的效果優于類固醇組（圖3）。

2.4.2 MEPS 評分 2 項納入研究[13-14]對MEPS 評分進行了評價，Meta 分析結果顯示，在1 個月內[WMD=-4.04；95%CI（-10.69，2.61）；P=0.23]兩組的MEPS評分比較，差異無統計學意義；而在6 個月后[WMD=13.59；95%CI（5.06，22.11）；P=0.002]PRP 組的MEPS 評分優于類固醇組（圖4）。

圖3 兩組治療后疼痛改善程度比較的Meta 分析

圖4 兩組治療后MEPS 評分比較的Meta 分析

2.4.3 上肢功能改善情況 5 項納入研究[14-15，17-19]對上肢功能改善情況進行了評價，Meta 分析結果顯示，在1 個月[WMD=13.22，95%CI（6.61，19.82）；P＜0.0001]和2 個月內[WMD=8.11；95%CI（3.92，12.30）；P=0.0002]類固醇組上肢功能改善方面的效果優于PRP 組；在3個月內[WMD=-6.13；95%CI（-12.56，0.30）；P=0.06]兩組的DASH 評分比較，差異無統計學意義；而在6 個月[WMD=-7.21；95%CI（-13.41，-1.01）；P=0.02]和1年后[WMD=-18.68；95%CI（-35.91，-1.45）；P=0.03]PRP組在上肢功能改善方面的效果優于類固醇組（圖5）。

圖5 兩組治療后上肢功能改善情況比較的Meta 分析

2.4.4 安全性評價 在所有納入研究中，有2 項研究[16-17]報道了不良事件。其中，1 項研究[16]報道了類固醇組出現了3 例皮膚萎縮和1 例輕微皮疹；2 項研究[16-17]報道了PRP 組共出現15 例注射部位疼痛，而類固醇組共出現3 例；所有研究均未出現全身嚴重不良反應事件，提示PRP 對于LE 患者相對安全。

3 討論

LE 的典型癥狀是肘關節外側局部疼痛，據AAOS美國調查顯示，93%的肱骨外上髁炎患者采用糖皮質激素局部封閉治療[20]。有研究表明通過類固醇局部痛點注射，患者可以獲得短期疼痛的緩解以及功能改進[14,21-23]，但類固醇注射可能導致高復發率[19]。考慮到類固醇臨床應用存在的缺點，替代注射治療方案近年來也相繼出現。最近越來越多的研究結果表明，PRP注射可以有效緩解LE 患者的疼痛和改善肘關節功能[24]。然而，與類固醇注射相比，PRP 注射在LE 治療的有效性仍然沒有達成共識[16-17]。因此，本研究重點是比較在疼痛緩解和功能改善方面PRP 是否優于類固醇。

本研究對最終納入的7 項研究進行Meta 分析，研究結果表明：在疼痛改善程度方面，短期內（1 和2個月)類固醇組更有效地緩解疼痛,中期內（3 個月）兩組間疼痛緩解程度無明顯差異，然而，長期內（6 個月及1年后）PRP 與類固醇相比在疼痛緩解方面具有顯著優勢； 在MEPS 評分方面，1 個月內PRP與類固醇相比無明顯差異，而在6 個月后PRP 具有顯著優勢； 在DASH 評分方面，1 和2 個月內類固醇在上肢功能改善方面具有顯著優勢，3 個月內兩組之間無明顯差異，而在6 個月和1年后PRP 組在上肢功能改善方面具有顯著優勢。此外，本研究結果顯示，PRP 亦是一項比較安全的治療方法，除了受試者初期產生的輕微注射部位局部疼痛癥狀外，并無嚴重不良反應發生。

本次研究結果也存在自身的局限性，所納入的研究中缺乏高質量的臨床研究文獻，大多數研究中的隨機方法均未具體描述，也未說明是否實施分配隱藏和盲法，容易導致選擇性偏倚和實施性偏倚的出現；其次，本次研究所納入的文獻樣本量均較小，并且均未詳細提供樣本量的估算依據，這樣容易降低研究的檢驗效能；另外，通過本研究發現，該領域的研究主要集中在國外，而我國目前研究PRP 的RCTs 較少，因此，建議我國學者加大對PRP 的臨床研究，充分挖掘其潛在價值，為其臨床決策提供可靠的依據。

綜上所述，類固醇在短期內的疼痛緩解和功能改善優于PRP，然而，在遠期的疼痛緩解和功能改善方面，PRP 具有顯著優勢，且安全性良好。由于此次納入研究數量較少和文獻自身的局限性，今后需要進一步開展高質量的臨床研究證實。