腦蛋白水解物聯合丙戊酸鈉對顱腦創傷后癲癇發作的影響

張曉強 周 輝 黃小龍

四川省廣安市人民醫院神經外科，四川廣安 638000

外傷性癲癇（posttraumatic epilepsy，PTE）是顱腦損傷的常見并發癥，其發生率為1.9%～30.0%[1]。近年來，隨著汽車工業的快速發展，道路交通事故明顯增多，顱腦創傷發病率有明顯增加。因而顱腦創傷后癲癇發作率也呈上升趨勢。癲癇發作可引起患者意識障礙加深，呼吸窒息，導致大腦缺血、缺氧性改變。反復癲癇發作可嚴重影響患者的病情，導致患者病情加重，可使患者死亡率、致殘率增高，嚴重影響患者的預后[2-3]。目前臨床常規使用丙戊酸鈉治療癲癇發作，雖然已取得一定的治療效果，可是仍然有部分患者沒有獲得良好的治療效果，不良反應發生率也較高。根據這一情況，本研究選取我院收治的439 例顱腦創傷患者作為研究對象，探討腦蛋白水解物注射液聯合丙戊酸鈉防治顱腦創傷后癲癇發作的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2018年10月我院收治的439 例顱腦創傷患者作為研究對象。所有患者均對治療方案知情同意，本研究經我院醫學倫理委員會審核及批準。納入標準：①患者入院前均無癲癇發作病史；②患者均有明確頭部外傷史；③患者入院時CT 檢查可見不同程度的顱腦損傷。排除標準：①既往有癲癇病史者；②不能明確有無外傷史者；③入院時頭顱CT檢查未見明顯異常者。將符合納入及排除標準的患者，根據入院時間分為治療組（220 例）和對照組（219例）。

治療組中，男158 例，女62 例；年齡7～78 歲，平均（38.2±4.2）歲；傷情分級：根據格拉斯哥（GCS）傷情分級法，輕型顱腦損傷（GCS 評分13～15 分）124 例，中型顱腦損傷（GCS 評分9～12 分）61 例，重型顱腦損傷（GCS 評分3～8 分）35 例；疾病情況：單純硬膜外血腫34 例（合并顱骨骨折30 例），單純硬膜下血腫29例（合并顱骨骨折15 例），腦內血腫18 例（其中單側額葉血腫9 例、雙側額葉血腫4 例、顳葉血腫2 例、小腦血腫2 例、多處血腫1 例），腦挫裂傷124 例（合并腦內血腫7 例），復合型腦損傷15 例；損傷類型：閉合性顱腦損傷212 例，開放性損傷8 例；手術情況：72 例患者行手術治療，包括擴大清創術或顱內血腫清除，并有44 例患者開顱血腫清除同時行去骨瓣減壓術。

對照組中，男152 例，女67 例；年齡5～71 歲，平均（36.5±3.8）歲；傷情分級：輕型顱腦損傷121 例，中型顱腦損傷64 例，重型顱腦損傷34 例；疾病情況：單純硬膜外血腫31 例（合并顱骨骨折23 例），單純硬膜下血腫25 例（合并顱骨骨折12 例），腦內血腫15 例（其中單側額葉血腫6 例、雙側額葉血腫5 例、顳葉血腫3 例、多處血腫1 例），腦挫裂傷133 例（合并腦內血腫5 例），復合型腦損傷15 例；損傷類型：閉合性顱腦損傷214 例，開放性損傷5 例；手術情況：66 例患者行手術治療，包括擴大清創術或顱內血腫清除，并有39 例患者開顱血腫清除同時行去骨瓣減壓術。

兩組患者的性別、年齡、傷情分級、疾病情況、損傷類型及手術情況等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 輔助檢查

全部患者入院后均行頭顱CT、腦電圖（EEG）檢查，部分患者行了MRI 檢查。所有患者的頭顱CT 檢查均可見不同程度、不同部位的腦損傷，部分患者有顱骨骨折，所有癲癇患者EEG 檢查均有不同程度腦電波異常表現。

1.3 用藥方法

治療組患者入院后即給予腦蛋白水解物注射液（云南盟生藥業，國藥準字H20003735，批號15091903、16061203、17081503、18010603）和丙戊酸鈉針（四川科瑞德制藥股份有限公司，國藥準字H20084540，批號151125、160922、170817、180213）治療。腦蛋白水解物注射液60 mg 加入250 ml 液體中靜脈滴注，1次/d。丙戊酸鈉使用方法： 入院時給予首劑400 mg 靜脈推注，5 min 內推完，然后以丙戊酸鈉400 mg+0.9%生理鹽水24 ml 以2 ml/h 靜脈持續泵入，維持12 h，中途間隔4 h 再次用藥，連續用藥3～5 d 后停止靜脈用藥，改為口服丙戊酸鈉緩釋片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991395，批號160322JH、170819JH）500 mg，1 次/d，昏迷患者予以鼻飼[4]。

對照組患者單用腦蛋白水解物注射液治療，使用方法同治療組。

1.4 觀察指標

比較兩組患者用藥1 個月后的癲癇（強直-陣攣發作、肌陣攣發作、失神發作、單純部分性發作、復雜部分性發作）總發生率及不良反應（暈眩、腹瀉、嗜睡、惡心、嘔吐）發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者癲癇總發生率的比較

治療組患者的癲癇總發生率為9.55%，低于對照組的21.46%，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者癲癇總發生率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應總發生率的比較

治療組患者的不良反應總發生率為5.00%，低于對照組的10.50%，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

PTE是顱腦外傷后最嚴重的并發癥之一，其發生與患者年齡、腦挫裂傷、顱內血腫，顱骨骨折的部位及其嚴重程度密切相關。但腦外傷后癲癇的具體發病機制尚不十分明朗；有研究認為可能與以下幾個方面的因素相關[5-6]：①顱腦損傷后，腦組織的結構性變化導致其中或周圍神經元的膜電位發生改變及神經遞質濃度的變化，造成異常生物放電，臨床上出現癲癇發作[7-8]。②腦挫裂傷后血塊分解產物在自身氧化、分解的過程中產生超氧陰離子自由基脂質過氧化物，損傷生物膜，影響Na+-K+-三磷腺苷（ATP）酶活性，細胞內Ca2+濃度升高，引起細胞去極化而引起異常放電，導致癲癇發作[9]。③另外，腦挫裂傷后一些免疫因子濃度發生變化，使神經元放電異常而導致癲癇發作[10]。④腦外傷后，彌漫性腦腫脹、顱內血腫形成，引起急性顱內壓增高，腦組織繼發缺血和水腫而導致癲癇發作[11]。

腦蛋白水解物注射液是從豬腦組織中提取的各種特異性氨基酸及小分子肽復合物，其能透過血腦脊液屏障，并以多種形式作用于中樞神經系統；可提高腦組織無氧代謝的ATP 生成量，并通過提高離子泵能量，可減少氧自由基生成，還可調節腦內興奮性物質和抑制性物質的平衡，有利于神經系統細胞的修復[12]；腦蛋白水解物還可改善組織對氧的利用，保護缺血、缺氧的心肌組織，可避免因心功能不全、低血壓引起繼發性腦組織損害，從而起到減少或控制癲癇發作的臨床作用[13]。

丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥，有靜脈注射劑和口服劑型。其通過抑制鈉離子通道和T 型鈣離子通道，能有效控制癲癇異常腦電波的發生和播散[14]。同時丙戊酸鈉能增加γ-氨基丁酸的濃度，降低神經元的興奮性從而控制癲癇發作[15]。

本研究將兩種藥物聯合作用，一方面利用腦蛋白水解物注射液的藥理作用，能夠有效減少氧自由基的產生，改善腦組織的缺血、缺氧狀態；調節神經介質的生物功能，減少中樞神經系統興奮性神經遞質的合成；調節腦內興奮性物質和抑制性物質的平衡，有利于神經細胞的修復，促進大腦功能恢復。另外發揮丙戊酸鈉抑制離子通道的藥理作用，兩者共同作用，從而對顱腦創傷性癲癇的發作起到較好的預防及治療作用。本研究結果提示，腦蛋白水解物注射液聯合丙戊酸鈉防治顱腦外傷后癲癇發作的過程中，治療組患者總計發生21 例癲癇，癲癇總發生率為9.55%，單用腦蛋白水解物注射液的對照組發生共計47例癲癇，癲癇總發生率為21.46%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示聯合用藥的效果明顯，但癲癇發作的具體類型比較差異不大，說明聯合用藥能降低總癲癇發生率，但不能有效控制具體某個類型的癲癇發作，這個問題還需要進一步相關研究。治療組患者的不良反應總發生率為5.00%，低于對照組的10.50%，差異有統計學意義（P＜0.05），同樣提示在治療顱腦創傷疾病上，聯合用藥比單用腦蛋白注射液更具有優勢。

綜上所述，腦蛋白水解物注射液聯合丙戊酸鈉防治顱腦創傷后癲癇發作的臨床效果良好，不僅能夠有效減少癲癇的發生，而且能夠降低不良反應，在臨床治療上具有較好的推廣意義。