血尿酸及胱抑素C與急性缺血性腦卒中發(fā)病及預(yù)后的相關(guān)性研究

王一鳴 寇雪蓮 戴方瑜 王斌達 何松彬

[摘要] 目的 探討急性缺血性腦卒中患者尿酸和胱抑素C水平與疾病嚴重程度和短期預(yù)后等的關(guān)系。 方法 選取浙江省舟山醫(yī)院2018年1～12月間收入院的80例急性缺血性腦卒中患者進行回顧性分析，按美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）評分將患者分為高、中、低三組及按影像學(xué)檢查腦梗死的面積分為大、中、小面積腦梗死三組，并于入院后24 h完善尿酸、胱抑素C檢測，將各組尿酸及胱抑素C的水平進行比較;通過入院及治療2周后兩次NIHSS評分變化情況評估患者預(yù)后情況，比較尿酸及胱抑素C水平的高低與患者預(yù)后情況的關(guān)系;分析尿酸與胱抑素C指標的內(nèi)在相關(guān)性。 結(jié)果 （1）高NIHSS評分患者的尿酸及胱抑素C水平均高于相對低NIHSS評分患者（P<0.05），且NIHSS評分與尿酸、胱抑素C水平呈正相關(guān)（均P<0.05）。（2）大面積腦梗死患者的尿酸及胱抑素C水平高于中、小面積腦梗死患者（P<0.05），中面積腦梗死患者也高于小面積腦梗死的患者。（3）急性缺血性腦卒中患者的尿酸及胱抑素C水平隨預(yù)后不同存在差異，但僅尿酸表現(xiàn)為疾病預(yù)后越良好（NIHSS評分改善），尿酸水平越高。 結(jié)論 尿酸及胱抑素C水平與急性缺血性腦卒中疾病嚴重程度密切相關(guān)，而在急性缺血性腦卒中患者中尿酸升高可能預(yù)示著神經(jīng)功能有著更良好的結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 急性缺血性腦卒中;尿酸;胱抑素C;NIHSS評分;腦梗死面積

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）33-0068-05

[Abstract] Objective To explore the correlation between the levels of serum uric acid with cystatin C and disease severity and short-term prognosis in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 80 patients with acute ischemic stroke admitted to Zhoushan Hospital in Zhejiang Province from January to December 2018 were selected and retrospectively analyzed. According to the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）， the patients were divided into the high score group， the medium score group and the low score group. Meanwhile， according to the area of cerebral infarction examined by medical imaging， the patients were divided into the large area of cerebral infarction group， the medium area of cerebral infarction group and the small area of cerebral infarction group. The detection of the levels of uric acid and cystatin C was improved 24 hours after admission， and the levels of uric acid and cystatin C in each group were compared. The prognosis of patients was evaluated by the changes of NIHSS scores after admission and 2 weeks of treatment， and the correlation between the levels of uric acid and cystatin C and the prognosis of patients was compared. The inner correlation between uric acid and cystatin C indexes was analyzed. Results（1）The levels of uric acid and cystatin C in patients with high NIHSS score were higher than those in patients with relatively low NIHSS score（P<0.05）， and NIHSS score was positively correlated with the levels of uric acid and cystatin C（all P<0.05）. （2）The levels of uric acid and cystatin C in patients with large area of cerebral infarction were higher than those in patients with medium and small area of cerebral infarction（P<0.05）， and those in patients with moderate area of cerebral infarction were also higher than those in patients with small area of cerebral infarction. （3）The levels of uric acid and cystatin C in patients with acute ischemic stroke were different with prognosis discrepancy， but only uric acid showed that the better the prognosis（NIHSS score improved），the higher the level of uric acid. Conclusion The levels of uric acid and cystatin C are closely related to the severity of acute ischemic stroke， and the increase of uric acid in patients with acute ischemic stroke may indicate a better outcome of neurological function.

[Key words] Acute ischemic stroke; Uric acid; Cystatin C; NIHSS score; Area of cerebral infarction

急性缺血性腦卒中是一種由多重因素引起的急性組織缺血缺氧，最終引起局灶發(fā)生不可逆損傷的腦部疾患。目前通過對該疾病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、吸煙、尿酸、同型半胱氨酸、胱抑素C等因素均對其在人群中的發(fā)病情況起到影響作用。而在這些因素當(dāng)中，嘌呤核苷酸代謝終產(chǎn)物之一的尿酸（Uric acid，UA）被發(fā)現(xiàn)在作為一種人體內(nèi)氧化劑的同時又作為一種極強的抗氧化劑發(fā)揮了重要作用，且臨床中尿酸與腎功能情況存在相關(guān)性，而胱抑素C（Cystatin C，Cys C）在臨床工作中則更多用于腎臟功能的評估，兩者存在一定聯(lián)系，故本文探討尿酸及胱抑素C水平的高低對急性缺血性腦卒中發(fā)病嚴重程度及預(yù)后的影響及兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年1～12月間就診住院且診斷為急性缺血性腦卒中的患者80例進行回顧性分析。納入標準：入組病例均需符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》對疾病的診斷標準：（1）急性發(fā)病;（2）存在神經(jīng)功能的局部受累，小部分出現(xiàn)全面損傷;（3）影像檢查能見符合癥狀表現(xiàn)的病灶或神經(jīng)功能缺損癥狀體征持續(xù)存在。排除標準：（1）非血管因素引起的類似疾患;（2）出血性腦卒中;（3）腦卒中同時合并有腦出血、腦腫瘤、顱內(nèi)感染等重度顱腦疾病;（4）發(fā)病前已有嚴重感染存在;（5）發(fā)病前1個月有嚴重外傷或重大手術(shù)史;（6）既往存在嚴重心肺肝腎等其他臟器基礎(chǔ)疾患;（7）既往卒中史導(dǎo)致神經(jīng)功能已有累及的患者。

1.2 方法

入組患者均根據(jù)病情按照急性缺血性腦卒中診療指南給予相應(yīng)的抗血小板聚集、抗動脈硬化、營養(yǎng)神經(jīng)改善循環(huán)、保護腦細胞及相應(yīng)控制血壓、血糖等對癥支持治療，急性期均未予患者以降尿酸治療。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 觀察患者臨床神經(jīng)功能損害程度? 入組的急性缺血性腦卒中患者在入院后由神經(jīng)內(nèi)科主治以上醫(yī)師根據(jù)NIHSS評分量表對其神經(jīng)功能缺損程度進行評價，并根據(jù)得到的NIHSS評分情況評價患者的神經(jīng)功能缺損情況：<5分，5～10分，>10分[1-2]，入院同質(zhì)化治療2周后或出院時由完成入院評估的專科醫(yī)生再次評估NIHSS評分數(shù)值，以評價本次住院治療效果，并將患者入院時NIHSS評分與2周后或出院時的NIHSS評分進行比較，獲得差值，如NIHSS評分下降（即癥狀改善）則差值為正，如NIHSS評分升高（即癥狀加重）則差值為負，并根據(jù)結(jié)果評價患者預(yù)后情況[3-4]。

1.3.2 觀察患者影像學(xué)檢查并評估? 入組患者均完善頭顱MRI，使用1.5T磁共振成像系統(tǒng)（西門子，德國），測量患者DWI序列腦梗死面積，通過Pullicino公式計算得到每位患者梗死體積數(shù)據(jù)，并根據(jù)體積大小評估患者腦梗死嚴重程度，并定義<4 cm3為小面積腦梗死，4～10 cm3為中面積腦梗死，>10 cm3為大面積梗死。

1.3.3 尿酸水平、胱抑素C水平檢測? 入院24 h內(nèi)在患者空腹情況下常規(guī)抽取靜脈血3 mL，專人立即送化驗室予1500 r/min離心，所得血漿置于EP管內(nèi)，置 -30℃冰箱保存待檢測，全部血液標本均使用美國全自動微粒子化學(xué)發(fā)光儀（Beckman Coulter UniCel DXI 800）檢測獲得結(jié)果，所有上述步驟均按儀器操作說明書進行嚴格執(zhí)行，檢測過程中嚴密質(zhì)控。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計方法采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，正態(tài)計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，非正態(tài)計量資料以M（QL，QU）表示，正態(tài)數(shù)據(jù)多組間比較采用方差分析，非正態(tài)數(shù)據(jù)采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義;相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析、曲線擬合等，多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基線數(shù)據(jù)

80例患者中男51例，女29例;發(fā)病年齡在34～90歲之間，平均（65.59±12.91）歲;根據(jù)獲得數(shù)據(jù)分析得到患者不同NIHSS評分、腦梗死面積以及預(yù)后情況與年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。見表1。

2.2 不同NIHSS評分患者的尿酸、胱抑素C水平比較

<5分：共52例（65.00%），5～10分：共15例（18.75%），>10分：共13例（16.25%）;不同NIHSS評分患者的尿酸水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），高NIHSS評分患者的尿酸水平較低NIHSS評分患者明顯升高;不同NIHSS評分患者的胱抑素C水平同樣存在統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），隨患者NIHSS評分的升高，胱抑素C水平也逐漸升高。見表1。

2.3 不同腦梗死面積大小的患者尿酸、胱抑素C水平比較

小面積腦梗死患者共38例（47.50%），中面積腦梗死患者共20例（25.00%），大面積腦梗死患者共22例（27.50%），大面積腦梗死患者的尿酸及胱抑素C水平均高于中、小面積腦梗死患者，中面積腦梗死患者的尿酸及胱抑素C水平也更高于小面積腦梗死的患者（P均<0.05），故可得出患者的尿酸和胱抑素C水平隨腦梗死面積增大而相應(yīng)升高。見表1。

2.4 患者預(yù)后情況與尿酸、胱抑素C水平關(guān)系

患者的NIHSS評分變化值最后得到數(shù)據(jù)為最低為-10分（預(yù)后不良），最高為+13分（預(yù)后良好），故對患者預(yù)后情況有以下定義[3-4]：未改善（NIHSS評分改變數(shù)值≤+1）、輕度改善（NIHSS評分改變數(shù)值>+1且≤+3）和明顯改善（NIHSS評分改變數(shù)值>+3）;統(tǒng)計得到不同預(yù)后情況的患者其尿酸水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且與未改善、輕度改善的患者相比較，NIHSS評分明顯改善的患者，其尿酸呈現(xiàn)更高水平。而胱抑素C在不同預(yù)后表現(xiàn)的患者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中NIHSS評分未改善及明顯改善的患者的胱抑素C水平相對高于輕度改善的患者。見表1。

2.4.1 尿酸及胱抑素C水平與NIHSS評分相關(guān)分析? 患者的NIHSS評分隨尿酸和胱抑素C水平逐漸升高，且可得到患者NIHSS評分與其尿酸和胱抑素C水平呈正相關(guān)（r=0.614、0.582，P均<0.05），且提示中度相關(guān)性。見表2。

2.4.2 尿酸與性別、年齡、高血壓等因素的相關(guān)性分析? 入組80例患者同時患有高血壓的有51例，糖尿病17例，通過多因素回歸分析，患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病因素對患者血尿酸升高（超過420）無顯著影響（P均>0.05）。見表3。

2.4.3 尿酸與胱抑素C水平相關(guān)分析? 分別以患者胱抑素C、尿酸水平為橫縱坐標，進行曲線擬合分析，能夠得到線性方程，常量為63.798，b1為209.305，r=0.608，P=0.000。故本研究中患者的尿酸與胱抑素C水平數(shù)據(jù)存在密切相關(guān)性。見圖1。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)尿酸與急性缺血性腦卒中的發(fā)生與發(fā)展均有著一定關(guān)聯(lián)。Kim等[5]發(fā)表了一篇有關(guān)于研究高尿酸血癥與急性腦卒中發(fā)生風(fēng)險關(guān)系的大型系統(tǒng)性綜述和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與尿酸正常的對照組相比，尿酸升高組的腦卒中發(fā)生率（相對危險度為1.41）和死亡率（相對危險度為1.36）均顯著升高。且有研究表明，尿酸是一種強烈的促炎因子，尿酸單鈉晶體可引起炎癥反應(yīng)，并引起機體產(chǎn)生免疫介質(zhì)導(dǎo)致促炎反應(yīng)的發(fā)生[6]。而尿酸導(dǎo)致的炎癥與各類慢性病之間亦有密切的聯(lián)系[7]。

在一項老年社區(qū)居民參與的研究中，則發(fā)現(xiàn)尿酸與炎癥標志物（特別是超敏C反應(yīng)蛋白和白介素6）及內(nèi)皮損傷之間存在相關(guān)性，而損傷的內(nèi)皮在長期暴露于各種炎癥因子下可引起心腦血管疾患發(fā)生率明顯升高[8]。此外，可溶性尿酸還可以介導(dǎo)人體內(nèi)自由基的生成和作為促氧化劑的功能。通過以上各途徑，尿酸引起機體一系列變化最終影響了腦卒中的發(fā)生發(fā)展。而在本研究中可以看到，無論是通過NIHSS評分還是腦梗死面積測定來評估急性缺血性腦卒中嚴重程度，均能得到以下結(jié)論，即患者的神經(jīng)功能缺損越嚴重或腦梗死體積越大，患者的尿酸水平就越高，同時從相關(guān)性分析可知NIHSS評分與尿酸水平呈中度正相關(guān)關(guān)系，以上均提示通過檢測腦梗死急性期血尿酸水平可在一定程度上判斷患者疾病的嚴重程度。但近年來也有很多研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元凋亡過程中尿酸通過抑制膜脂質(zhì)過氧化、清除超氧陰離子等方式起到一定神經(jīng)保護作用。一些研究中也發(fā)現(xiàn)了在哺乳動物中，高水平的尿酸使其能獲得比其他動物更長的壽命、更久的耐力和更發(fā)達的智力水平[9]。Watanabe等[10]提出血中高尿酸水平能在低鹽攝入環(huán)境中維持血壓，Todd等[11]的研究則發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)鈉鹽與尿酸水平相關(guān)，這些研究提示了尿酸為靈長類生物進化過程中提供了生存優(yōu)勢。還有其他許多觀察研究、薈萃分析的數(shù)據(jù)都支持這樣一個概念，即相對高濃度的尿酸水平與急性缺血性腦卒中獲得良好預(yù)后有著密切聯(lián)系[12]。另外在Kikuchi等[13]做的一項實驗研究中，發(fā)現(xiàn)阿替普酶治療急性缺血性腦卒中，如聯(lián)合尿酸則能增強阿替普酶介導(dǎo)的溶栓作用，抑制血栓中阿替普酶的纖溶作用，總體改善疾病的預(yù)后，Llull等[14]和Aliena等[15]的研究也得到類似結(jié)果。而在本研究中亦可觀察到急性缺血性腦卒中患者部分神經(jīng)功能改善良好，這部分患者的尿酸水平相比改善不良的患者更高。結(jié)合上述研究結(jié)論能說明在一定條件下高尿酸確實能對急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能改善存在幫助，進一步可以探究高尿酸水平與其他急性缺血性腦卒中高危因素不同的作用，能夠作為急性缺血性腦卒中良好結(jié)局的獨立預(yù)測因子。

胱抑素C是一種能在所有有核細胞中分泌的蛋白，腎臟是其唯一的清除器官，故胱抑素C能有效反映腎小球濾過率情況，且比血清肌酐更敏感，目前常用以評估腎功能衰竭的早期階段[16]，而近年也發(fā)現(xiàn)其在心腦血管疾病的病理生理學(xué)均有重要作用。Umemura等[17]研究發(fā)現(xiàn)非心源性缺血性卒中患者的胱抑素C升高與顱外頸內(nèi)動脈狹窄顯著相關(guān)。且胱抑素C同尿酸一樣也與機體的慢性炎癥密切相關(guān)，并通過慢性炎癥促進心腦血管動脈粥樣硬化的發(fā)生[18-19]。同時半胱氨酸蛋白酶和胱抑素C之間的失衡可能影響血管結(jié)構(gòu)的改變和狹窄性病變。Einwoegerer等[20]進行了一項薈萃分析，最后得到的結(jié)果為即使在擁有正常腎功能的受試者里，高水平的胱抑素C與心血管事件或死亡風(fēng)險以及全因死亡率之間仍存在顯著的相關(guān)性。本研究中高NIHSS評分患者的胱抑素C水平均高于低NIHSS評分的患者，大面積腦梗死患者的胱抑素C水平高于中小面積腦梗死的患者，因此可認為胱抑素C可以在一定程度上判斷急性缺血性腦卒中患者發(fā)病的嚴重程度。而相對于尿酸對神經(jīng)細胞存在保護作用，胱抑素C在這方面的未觀察到相似表現(xiàn)。

本研究顯示，尿酸與胱抑素C均與急性缺血性腦卒中發(fā)病嚴重程度相關(guān)，而兩者本身也存在顯著的相關(guān)性，這與它們均由腎臟代謝有一定聯(lián)系，胱抑素C升高提示患者可能已存在部分腎功能損傷，進而會阻礙尿酸的代謝最終引起血尿酸升高，影響腦卒中患者入院時尿酸水平[21];而兩者同時升高能更有效預(yù)示嚴重缺血性腦卒中的發(fā)生;因此，胱抑素C和尿酸的雙重評估對于早期判斷急性缺血性腦卒中疾病嚴重程度以及對高危人群的早期識別可能有重要作用[22-23]。

但本次研究僅觀察住院期間患者的神經(jīng)功能改善情況，沒有進一步隨訪3個月甚至更長的時間，同時也沒能定期評估監(jiān)測出院后上述患者在恢復(fù)期血尿酸及胱抑素C水平繼續(xù)變化的情況，無法判斷患者卒中發(fā)生前是否已存在高尿酸血癥或胱抑素C水平升高，或是卒中發(fā)生后機體一系列反應(yīng)促使相關(guān)指標升高，故血尿酸及胱抑素C水平與缺血性腦卒中在急性期及遠期結(jié)局的聯(lián)系尚未完全明確，還需要進一步大規(guī)模的基于人群的研究和相關(guān)數(shù)據(jù)支持來明確。

[參考文獻]

[1] 張亞萍，王斌達，劉春艷，等.急性腦梗死超早期血液生物標志物β-actin的表達及臨床意義[J].溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，46（3）：174-177.

[2] Thomalla G，Simonsen CZ，Boutitie F，et al.MRI-Guided thrombolysis for stroke with Unknown time of onset[J].New England Journal of Medicine，2018，379（7）：611-622.

[3] Chen SY，Liu JW，Wang YH，et al.The conditions under which piracetam is used and the factors that can improve national institute of health stroke scale score in ischemic stroke patients and the importance of previously unnoticed factors from a hospital-based observational study in Taiwan[J].Clin Med，2019，8（1）：122.

[4] Wirtz MM，Hendrix P，Goren O，et al.Predictor of 90-day functional outcome after mechanical thrombectomy for large vessel occlusion stroke：NIHSS score of 10 or less at 24 hours[J].J Neurosurg，2019，[Epub ahead of print]：1-7.

[5] Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and risk of stroke：A systematic review and meta-analysis[J].Arthritis & Rheumatology，2009，61（7）：885-892.

[6] Guarda NS，Bollick YS，de Carvalho JAM，et al.High serum uric acid is associated with tubular damage and kidney inflammation in patients with type 2 diabetes[J].Dis Markers，2019，2019（1）：6 025 804.

[7] Toshiko T，Yuri M，Yongqing Z，et al. A double blind placebo controlled randomized trial of the effect of acute uric acid changes on inflammatory markers in humans： A pilot study[J].Plos One，2017，12（8）：e0 181 100.

[8] Ticinesi A，Lauretani F，Ceda GP，et al.Uric acid and endothelial function in elderly community-dwelling subjects[J].Exp Gerontol，2017，89（1）：57-63.

[9] Marchetti M，Liuzzi A，F(xiàn)ermi B，et al.Catalysis and structure of zebrafish urate oxidase provide insights into the origin of hyperuricemia in hominoids[J].Sci Rep，2016，6（1）：38 302.

[10] Watanabe S，Kang DH，F(xiàn)eng L，et al.Uric acid，hominoid evolution，and the pathogenesis of salt-sensitivity[J].Hypertension，2002，40（3）：55-60.

[11] Todd AS，Walker RJ，MacGinley RJ，et al.Dietary sodium modifies serum uric acid concentrations in humans[J].Am J Hypertens，2017，30（12）：1196-1202.

[12] Tang H，Mo J，Chen Z，et al.Uric acid contributes to obesity-paradox of the outcome of ischemic stroke[J].Front Neurol，2019，10（1）：1279.

[13] Kikuchi K，Setoyama K，Tanaka E，et al.Uric acid enhances alteplase-mediated thrombolysis as an antioxidant[J].Sci Rep，2018，8（1）：15 844.

[14] Llull L，Laredo C，Renú A，et al.Uric acid therapy improves clinical outcome in women with acute ischemic stroke[J].Stroke，2015，46（8）：2162-2167.

[15] Aliena-Valero A，López-Morales MA，Burguete MC，et al.Emergent uric acid treatment is synergistic with mechanical recanalization in improving stroke outcomes in male and female rats[J].Neuroscience，2018，388（1）：263-273.

[16] Wang M，Zhang L，Yue R，et al. Significance of cystatin C for early diagnosis of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography[J].Medical Science Monitor，2016，22（1）：2956-2961.

[17] Umemura T，Kawamura T，Mashita S，et al.Higher levels of Cystatin C are associated with extracranial carotid artery steno-occlusive disease in patients with noncardioembolic ischemic stroke[J].Cerebrovascular Diseases Extra，2016，6（1）：1-11.

[18] Kuh D，Cooper R，Sattar N，et al.Systemic Inflammation and cardio-renal organ damage biomarkers in middle age are associated with physical capability up to 9 years later[J].Circulation，2019，139（17）：1988-1999.

[19] Garrafa E，Casnici N，Squazzoni F，et al.C-reactive protein，lipoprotein（a） and cystatin C levels increase with multimorbidity in older persons[J].Eur J Intern Med，2017， 42（1）：25-26.

[20] Einwoegerer CF，Domingueti CP.Association between increased levels of Cystatin C and the development of cardiovascular events or mortality： A systematic review and meta-analysis[J].Arq Bras Cardiol，2018，111（6）：796-807.

[21] Arévalo-Lorido JC，Carretero-Gómez J，Robles NR.Serum uric acid levels and outcome during admission in acute ischaemic stroke，depending on renal function[J].Int J Neurosci，2018，128（10）：906-912.

[22] Harada，Mikiko，Nakanishi，et al.Importance of cystatin C and uric acid levels in the association of cardiometabolic risk factors in Japanese junior high school students[J].Journal of Cardiology，2017，69（1）：222-227.

[23] 張萃萍，歐陽曉春，余小驪，等.中老年人群血尿酸水平與急性缺血性腦卒中風(fēng)險分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019， 16（35）：57-60.

（收稿日期：2020-06-03）