胃肝樣腺癌的病理學研究進展

韓 銀，何風霞，王 焱

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma, HAC)是發生于肝外的具有肝樣分化的腺癌，常伴血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)升高，在胃、膽囊、結腸、肺、胰腺、小腸、輸卵管、子宮等多部位均可發生[1]，其中胃是HAC最好發的部位，雖然其在胃癌中占比較低(0.3%～2%)，但易發生淋巴結和肝臟轉移[2]，與普通型胃癌相比其預后更差。因此，充分認識胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stomach, HAS)的臨床病理學特征、組織學形態及免疫表型和分子學特點等，對病理外檢工作尤為重要，亦能為臨床預后提供參考。

1 臨床病理學特征

HAS好發于老年男性，平均年齡約63.5歲，胃竇和幽門為好發部位，多數患者有血清AFP升高，少數可正常。臨床表現常見為貧血、上腹痛和全身乏力等癥狀，計算機斷層掃描常表現為偏心性胃壁增厚，并表現為顯著的肝和淋巴結轉移趨勢，在原發性胃腫瘤或轉移性肝腫瘤周圍可見靜脈浸潤趨勢[2]。目前確診為HAS的患者大多為晚期手術切除者，少數為早期患者[3]。HAS侵襲性強，脈管侵犯多見，即使是早期患者亦可出現肝和(或)淋巴結轉移，預后較差，可能與其產生AFP、α-1抗胰蛋白酶(α-1-antitrypsin, AAT)和α-1抗胰糜蛋白酶(α-1-antichymotrysin, ACT)有關[4]。無論肝臟轉移與否，AFP陽性胃癌患者均比AFP陰性胃癌患者預后差，血清AFP水平是胃癌的獨立預后因子[5]。

HAS是產AFP胃癌(AFP-producing gastric carcinoma, AFPGC)最主要的組織學類型，亦有其他類型可表現為肝樣分化。目前，HAS及相關的病理類型：(1)肝樣型(即HAS)，腫瘤細胞形態與肝細胞相似，由立方或多邊形細胞組成，嗜酸性或透明，胞質豐富并可見糖原顆粒和透明小球，呈小梁狀排列或呈實性巢狀，有狹窄的纖維間質分隔、血管和血竇豐富，常見脈管內瘤栓。(2)腸母細胞分化型(gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation, GAED)，以腺樣、乳頭樣結構為特征，伴顯著的核周和胞質空泡。上述兩種類型的診斷主要依靠形態學，但仍需有至少一項免疫組化指標的支持。(3)其他：缺乏肝細胞或腸母細胞分化的形態學特點，腫瘤表現為普通腺癌的特征，通常中～低分化，患者可有或無血清AFP升高，免疫組化提示有肝樣分化。

在病理外檢工作中，實性低分化腺癌、神經內分泌癌、胃壁細胞癌均需與HAS進行鑒別，劉丹丹等[6]報道有少量HAC可與神經內分泌癌共存。當觀察到透亮細胞且以腺樣、乳頭樣結構生長時，應考慮GAED的可能。

2 免疫表型

AFP是最早研究的關于HAS和AFPGC的標記，大多數HAS中AFP陽性。隨后肝細胞標志物(HepPar-1和Arginase-1)、癌胚蛋白(Glypican-3)、干細胞調節蛋白(SALL4)和其他標志物(PLUNC、LIN28和Claudin6)也陸續被發現在HAS中呈陽性[7-11]。HepPar-1在腸化的胃上皮及部分普通型胃癌中也呈陽性，其特異性相對較差。Arginase-1在HAS中具有較高的特異性，但敏感性較差，且在腸母細胞分化型和有肝樣分化的普通型腺癌中呈陰性[12]。Glypican-3和SALL4在HAS及其相關的腸母細胞分化型、普通型中具有較高的特異性和敏感性[7-8]。聯合幾種標志物檢測可提高HAS的檢出率。以肝臟腫塊為首發臨床表現的病例，可利用CK7、CK19、SALL4、CDX2、PLUNC、LIN28鑒別原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和轉移性HAS，前者標志物常呈陰性。另外，在HAS中呈陰性而在HCC中高度特異性的標志物，如肝細胞特異性轉運蛋白膽鹽輸出泵(bile salt export pump, BSEP)、多藥耐藥蛋白3(multidrug-resistance protein 3, MDR3)和甜菜堿同型半胱氨酸S-甲基轉移酶(betaine-homocysteine S-methyltransferase, BHMT)可資鑒別[13-14]。有研究表明SWI/SNF相關基質關聯肌動蛋白依賴性調節因子亞家族B 1(Switch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF)-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1, SMARCB1/INI1)在鑒別HCC(多為陰性)和HAS中也具有診斷價值[15]。文獻報道HAS中SALL4與淋巴結轉移呈正相關，與遠處轉移呈負相關，HepPar-1和PLUNC分別與肝轉移、淋巴結轉移呈正相關。因此，聯合檢測PLUNC、HepPar-1和SALL4對HAS的預后具有重要的指導意義[16]。

3 分子學特點

癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)根據基因表達譜、全基因組拷貝數芯片技術和靶向基因測序技術，將胃癌分為4種亞型：EB病毒(epstein barr virus, EBV)陽性型、微衛星不穩定型(microsatellite instability, MSI)、基因組穩定型(genomically stable, GS)和染色體不穩定型。目前，利用EBV編碼的小RNA(EBER)原位雜交，錯配修復(mismatch repair, MMR)蛋白免疫組化聯合檢測p53、E-cadherin、HER-2狀態以及組織學形態觀察可進行分子分型。現已發現HAS中多有p53突變[17]、HER-2過表達[18]，且常合并存在管狀/乳頭狀腺癌，因此多數學者認為HAS是染色體不穩定型，最近有日本學者分析52例HAC的分子亞型替代標志物、細胞周期生物學標志物以及基因突變，發現有少量MSI型的HAS[19]。HER-2在HAS中的過表達提示Trastuzumab可能對其治療有效，有研究表明HER-2陽性的Lauren腸型胃癌患者進展為HAS的風險高于HER-2陰性者[18]。文獻報道[20-22]在乳腺癌中HER-2與干細胞調節蛋白(Nanog、Oct3/4和Sox2)有相關性，提示在HAS中HER-2可能是SALL4等的上游調節因子。Kodama等[23]通過基因測序發現HAS中頻繁出現20q11.21-13.12處的拷貝數增加(copy number gains, CNG)，近50%的HAS在20q11.21-13.12處有至少一個帶有CNG的基因，認為CNG可能與HAS的不良生物學行為有關。另外，有文獻報道[21]miR-122-5p可作為AFPGC特異性的microRNA，且與AFPGC的肝轉移相關。

4 組織學起源和發病機制

1970年Bourreille等[22]首次報道1例伴血清AFP增高和肝轉移的胃腺癌。有文獻報道不伴肝轉移的胃癌也有血清AFP升高現象，并認為AFP升高型胃癌具有兩種組織學類型：髓樣型和分化良好的乳頭狀或管狀型，其中髓樣型組織形態與HCC相似[23]。Nagai等[24]發現具有肝樣分化特點的胃癌中血清AFP可不升高，且46%的HAS病例中AFP呈陰性。因此，HAS的診斷應根據特殊的組織學特征，而非血清AFP的產生，隨后文獻報道也進一步證實了該觀點。

HAS的組織學起源以及發病機制經過長時間的研究取得了一定的進展。1990年，Ishikura等[25]首次提出HAS的概念，認為HAC是非生殖細胞來源產AFP的內胚層腫瘤的組織學亞型。Kishimoto等[26]關于胃癌中肝樣分化的來源提出兩點假設：(1)腺癌在腫瘤進展過程中獲得肝細胞表型；(2)雙潛能細胞在癌變過程中可以同時分化成腺上皮型和肝細胞型。Ushiku等[11]發現AFPGC的胚胎干細胞標志物表達上調，結合其獨特的形態結構認為AFPGC可能是前腸內胚層干細胞向原始細胞逆行分化的結果，這些細胞既可分化為原始腸上皮細胞，也可分化為肝細胞譜系細胞。Akiyama等[27]發現共存的管狀/乳頭狀腺癌與HAS的黏蛋白分型均為腸型[CD10和(或)CDX2陽性]，基因檢測顯示兩者X染色體失活模式相同且均有TP53雜合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)，提示HAS是腸型胃腺癌向肝樣分化進一步轉化的結果。隨后有多項研究顯示，HAS表達腸型標記，其中Kumashiro等[28]觀察CDX2在普通型腺癌成分中有表達，而在一部分肝樣分化的成分中表達缺失，表明HAS可能與CDX2表達水平降低有關。Kinjo等[29]報道36例AFPGC，發現黏膜內病變多為普通型腺癌或腸母細胞分化型，肝樣型僅出現在深部浸潤區，該現象表明腸型腺癌在向深部侵襲和增殖的過程中，發生一些基因學事件獲得產AFP的能力，并出現了形態學改變(肝樣)。此外，Yano等[30]報道HAS的白蛋白mRNA豐度與HCC、正常肝組織相當，其表達量是非HAC和正常胃組織中的數百倍，表明HAS與白蛋白mRNA表達之間有相關性。

5 結語

AFPGC和HAS是高度侵襲性的胃惡性腫瘤，進展迅速，早期轉移多見，臨床癥狀不典型，以肝臟腫塊為首發臨床表現的病例也為臨床診斷帶來挑戰。隨著近年對HAS研究的不斷深入，該類腫瘤的檢出率也在不斷增加。目前國內消化道早癌的內鏡下黏膜剝離技術和病理研究迅速發展，早期病例的診斷率可能有所提高，熟悉HAS及其相關病理類型腫瘤的鏡下形態和免疫表型對病理工作者十分重要。由于HAC的獨特性和罕見性，轉移性病例的治療方法仍有待確定。目前，靶向治療HAC的療效尚不清楚，HAC的分子發病機制以及化療也有待進一步分析，以確定最佳的藥物治療方案。