重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的研究進展

張 強，王佳昱，劉 山，秦雪嬌，董艷紅

(1.華北理工大學 研究生院, 河北 唐山 063000; 2.河北省人民醫院 神經內科，河北 石家莊 050000; 3.河北醫科大學研究生院，河北 石家莊 050017)

經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一種重要的非侵入性腦刺激技術，30多年前由Barker等首次提出，利用外部磁場刺激，在腦內誘發感應電流刺激興奮組織，從而干預腦內代謝過程并影響相應神經細胞的功能。隨后廣泛應用于臨床檢查評估及治療等領域。重復經顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS)是在TMS基礎上發展起來的，可以通過設定不同的刺激參數興奮或抑制大腦，從而使相應的大腦皮層區域產生功能映射。腦卒中是居全球首位的致殘疾病，而卒中后抑郁(PSD)是腦卒中患者的常見并發癥。PSD會嚴重影響卒中患者的功能、康復效果和生活質量，并增加卒中患者的病死率。目前PSD的藥物治療效果存在見效慢，不良反應多等缺點，而rTMS為PSD的非藥物治療提供了新的思路。本文就rTMS治療PSD進行綜述。

1 PSD

抑郁癥是由中樞某些特定的神經遞質水平及其受體功能發生改變引起的，具有高患病率、高復發率、高致殘率及高自殺率的精神疾病，是全球常見的慢性疾病負擔。PSD是指發生于卒中后的一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征。PSD是抑郁癥的一種特殊類型，同抑郁癥一樣，尚無統一的診斷標準，目前主要通過抑郁量表進行評估。PSD的發病機制尚不明確，目前主要認為與卒中部位、炎癥、神經發生、遺傳易感性等有關。

2 rTMS治療PSD機制

目前rTMS治療PSD的確切機制尚不明確。有研究認為可能與腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)濃度增高、大腦皮層和特定神經網絡的葡萄糖代謝增高、神經可塑性增加及神經生化效應調節有關[1]。

2.1增高BDNF濃度 BDNF是神經生長因子家族中的一員，在哺乳動物的中樞和外周神經系統中都有表達，尤其是在皮質和海馬區，對于控制情緒和認知的大腦回路中的神經元的生存、生長和維持至關重要[2]。Phillips[3]也提出重度抑郁癥患者的神經可塑性增加與BDNF水平有關。一項Meta分析結果顯示，在腦卒中患者早期階段，血清中BDNF濃度顯著降低者傾向于發展成PSD[4]。 另外，也有研究報道，PSD與BDNF的表達降低有關，Chen等[5]將PSD大鼠模型分為無處理PSD組、注射BDNF慢病毒PSD組與注射綠色熒光蛋白慢病毒PSD組，注射7天后，用蔗糖溶液的消耗量和礦場實驗評估大鼠抑郁程度，與注射對照載體的PSD大鼠相比，發現注射BDNF慢病毒的PSD大鼠的蔗糖溶液消耗量和礦場實驗的垂直和水平運動更大，并且蛋白質免疫印跡法和實時定量聚合酶鏈反應技術結果顯示，注射BDNF慢病毒的PSD大鼠海馬區BDNF表達增加，研究結果表明，大鼠抑郁樣行為通過海馬中BDNF表達的增加得到了改善。此外，一項動物實驗將大鼠進行慢性應激處理維持4周后，與假刺激組相比，進行慢性應激處理組在強迫游泳實驗中不動時間顯著增加，且在糖水偏好實驗中蔗糖偏好指數降低，用免疫印跡法測定大鼠海馬中的BDNF，與假刺激組相比，進行慢性應激處理組大鼠海馬中的BDNF明顯降低，實驗表明海馬中BDNF的表達在抑郁癥大鼠中顯著降低[6]。另外，在該項實驗中，將進行慢性應激處理的大鼠分為喹硫平治療組與喹硫平聯合rTMS治療組，治療7天后，喹硫平聯合rTMS組比喹硫平組在強迫游泳實驗中的不動時間顯著減少，且糖水偏好實驗中蔗糖偏好指數顯著增高，用免疫印跡法測定大鼠海馬中的BDNF，與喹硫平組相比，大鼠海馬中BDNF在喹硫平聯合rTMS組中的表達明顯升高，因此，得出結論，rTMS促進BDNF的表達[6]。

2.2增加大腦皮層和特定神經網絡的葡萄糖代謝 在一項開創性的實驗中，Siebner等利用正電子發射斷層掃描(PET)測量左側感覺運動皮層在2 Hz rTMS刺激下局部腦葡萄糖代謝率的相對變化。此后，rTMS與PET相結合，對rTMS相關的腦激活進行可視化，并對功能網絡進行分析[7]。Parthoens等[8]將神經刺激與小動物的正電子發射斷層掃描相結合，定量低(1 Hz)或高(50 Hz)頻率下大鼠腦內葡萄糖攝取。不同頻率的rTMS被證明可以減少大腦背側皮質區域葡萄糖攝取，同時增加腹側區域的攝取。已知葡萄糖代謝在腦缺血區域中減少，Baeken等[9]研究了高頻rTMS刺激左側背外側前額葉皮質區對前扣帶皮層區葡萄糖代謝的臨床影響。結果表明，前扣帶皮層區是一種特異性區域，經高頻rTMS治療后其代謝活性增強，抗抑郁作用明顯。另外，一項相關研究中，觀察到大鼠通過高頻rTMS處理后，小腦皮層葡萄糖代謝增加[10]。

2.3增加神經可塑性 神經可塑性是神經系統的一種自然屬性，它允許損傷或環境變化后的功能變化和重組。PSD已被證明與基底神經節和額葉病變、白質變性和大腦網絡連接中斷有關。據報道rTMS可增加白質部分各向異性值，增加左額葉激活[11]。此外，在一項試驗研究中，觀察到大鼠通過高頻rTMS處理后小腦皮層代謝性谷氨酸受體、蛋白激酶C等神經可塑性相關蛋白合成減少。這些結果提示rTMS可作用于大鼠小腦皮層，增加神經可塑性[10]。另外，Lu等[12]試驗發現，創傷后腦損傷大鼠在接受rTMS治療后， 根據免疫組織化學染色，與對照組相比，TMS組在腦室下區顯示出更高的增殖水平，研究結果表明，高頻rTMS可能增加神經可塑性。

2.4調節神經生化效應 PSD可能與腦卒中發生時胺類神經遞質、細胞因子的異常表達及氧化神經組織而導致的應激、脂質過氧化和蛋白質氧化有關[13]。一項嚙齒動物實驗證據表明：rTMS會使大腦產生復雜的神經生化效應，如調節谷氨酸的α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體及N甲基-D-天冬氨酸受體表達等對神經內分泌系統的作用，通過減少氧化應激和炎癥及增加神經營養因子的表達而達到神經保護作用。另外，Arfani等[14]研究發現，經過高頻rTMS加速后，紋狀體5-羥吲哚乙酸(血清素的代謝物)水平降低，導致大鼠運動活動增加，研究表明，血清素可以通過調節刺激來誘導神經可塑性，這可能有助于解釋血清素是治療PSD的一種有效醫療手段。因此，高頻rTMS誘導的運動活性增加，可能與紋狀體神經化學效應有關。

3 rTMS治療PSD的療效

rTMS治療抑郁癥在臨床上已經廣泛應用，美國食品藥品監督管理局(FDA)于2008年已經正式批準用10 Hz高頻rTMS刺激左側背外側前額葉皮質區治療難治性抑郁。在一項報道中，將13例慢性腦卒中患者隨機分為rTMS組和假刺激組。所有患者在連續5天內接受rTMS或假刺激治療，分別于治療前和治療后采用冷漠量表和抑郁量表測試患者的抑郁程度進行連續評價，并比較兩組干預前后評估結果的變化程度。結果顯示，與假刺激組相比，rTMS組患者的抑郁癥狀快速評估量表評分顯著提高，而rTMS組冷漠量表評分明顯下降。結論認為rTMS干預對于由卒中引起的抑郁是有效的[15]。Gu等[16]將24例慢性腦卒中患者隨機分組，分為rTMS組與假刺激組，干預前后分別進行貝克抑郁量表(BDI)與漢密爾頓抑郁評分量表(HAMD)進行評分，結果顯示與假刺激組相比，rTMS組的HAMD和BDI評分差異有統計學意義，結論認為高頻rTMS是治療PSD的一種有效方法。另外，一項研究將40例腦卒中患者分為實驗組與對照組，實驗組接受為期4周的低頻rTMS，用貝克抑郁量表評估患者抑郁程度，結果顯示實驗組第4周的抑郁評分明顯低于基線抑郁評分[17]。結果與Gray等結果一致，后者報告說rTMS能有效地減少抑郁情緒，在Gray等研究中，高頻rTMS被應用于腦卒中患者的背外側前額葉皮質區，在3周內共接受15次刺激，結果高頻rTMS組患者的抑郁程度明顯減輕。這些結果表明，除了已知的低頻rTMS，高頻rTMS對PSD也有積極作用[18]。一項納入了22項雙盲隨機對照文獻的薈萃分析顯示實驗組和對照組的緩解率分別為64.4%和39.7%，結論認為高頻rTMS是治療PSD的有效手段[19]。

4 rTMS治療PSD不良反應及展望

rTMS作為治療PSD的一種非藥物治療手段，效果顯著且不良反應較少，在既往的研究中均未出現嚴重不良反應，僅個別受試者訴短暫輕度頭痛，經過休息可自行緩解，未出現癲癇發作[20]。

rTMS為治療PSD打開了一扇新的大門，既往的研究已提供了一些證據，但就 rTMS而言，包括刺激頻率、強度、脈沖數、刺激時間、刺激部位、刺激次數等涉及參數繁多，如何根據患者的個體差異選擇最佳的治療參數，目前尚缺乏合理治療方案及統一標準；仍需今后規范的大樣本多中心的對照研究，更科學、合理的制定刺激方案，優化rTMS的治療。 rTMS 是一種有前景的PSD輔助治療方案，其個體化、精準化和規范化的應用是未來的研究方向。