超高濃度甲氨蝶呤中毒搶救成功1例并文獻復習

袁宇婷，田 川，劉麗麗，葉中綠

(1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524000 2.廣東醫科大學附屬醫院 兒童醫學中心，廣東 湛江 524000)

甲氨蝶呤(MTX)是急性淋巴細胞白血病(ALL)和許多其他惡性腫瘤治療藥物的重要組成部分。 患有白血病的兒童經常使用大劑量或超大劑量甲氨蝶呤(MTX)化學療法使血液中的血藥濃度顯著升高，從而可以穿透血腦屏障，除有利于外周及骨髓中腫瘤細胞的殺滅，更重要的是還可以起到防治中樞系統白血病的作用，以改善預后。但使用大劑量 MTX時須嚴格監測血液濃度，在正常的細胞遭到致命損害前，及時給予甲酰四氫葉酸(CF)解救。否則可能會引起致死性化療毒性。我中心曾診治超高MTX血藥濃度中毒并經連續腎臟替代治療(CRRT)、血漿置換等搶救成功的患者1例，現報道如下。

1 病例資料

患兒4歲，男性，因確診急性淋巴細胞白血病(B系 高危)5月余，按照華南地區兒童急性淋巴細胞白血病治療協作組方案(SCCLG- ALL-2016)，為進行鞏固階段化療于2019-05-14再次住院。經完善相關檢查，確認患兒符合繼續化療的臨床條件，化療前按要求予足量水化、堿化，總液體超過到3000 ml/m2；5%碳酸氫鈉達115 ml/m2，并按照治療方案給予HR-block1: 地塞米松(DXM )20 mg/(m2·d) ，d1-5；長春新堿(VCR)1.5 mg/m2(≤2 mg/次) d1，d 6；大劑量甲氨蝶呤(HDMTX) 5 g/m2d1；環磷酰胺(CTX) 200 mg/m2q12 h×5， d2-4，阿糖胞苷(Ara-C)2 g/m2q12 h×2 d5；培門冬(PEG- Asp)2 500 U/m2(≤3 750 U) d 6。化療期間同時涉及的其余藥物包括：頭孢哌酮他唑巴坦、威凡、洛賽克；化療開始后，患兒訴腹痛，呈陣發性，家屬撫摸肚子可緩解，但仍間斷訴有腹痛，考慮化療引起的胃腸黏膜損傷，故予洛賽克護胃。其中HDMTX 5 g/m2，起30、48、72小時常規測MTX血藥濃度；亞葉酸鈣劑量按照首劑MTX起第43小時(即滿42小時)進行解救，亞葉酸鈣每次用量為15 mg/m2。患兒MTX治療48小時后開始腹痛呈進行性加重，不能緩解；不伴嘔吐，有大便，查體全腹壓痛，無反跳痛及包塊，腸鳴音弱。腹部胃腸道彩色超聲未見明顯異常；血、尿淀粉酶正常。 48小時MTX血藥濃度：32 μmol/L。考慮MTX中毒，暫停所有化療，按照MTX中毒方案予大劑量亞葉酸鈣解救，并加強補液、堿化，強迫利尿等處理, 但患兒腹痛癥狀改善不明顯；72小時MTX血藥濃度16.9 μmol/L。繼續予大劑量亞葉酸鈣、水化、堿化。患兒腹痛無改善，提示單獨使用亞葉酸鈣無法快速解除MTX中毒。故于第82小時起行CRRT，并繼續監測病情變化。96小時MTX血藥濃度仍達到7.2 μmol/L ，考慮CRRT效果不佳，為加快MTX的清除，故于MTX后124小時開始行血漿置換，血漿置換后繼續行CRRT。第120小時，MTX血藥濃度下降到3.8 μmol/L。MTX后144小時查B型尿鈉肽(BNP )為10 224 pg/ml, 予米力農強心，繼續行CRRT，過程順利。中毒第7天即148小時，為加快解毒再次行血漿置換。第168小時MTX血藥濃度下降到1.11 μmol/L，第192小時MTX血藥濃度下降到0.52 μmol/L，患兒生命體征穩定后撤機，停止CRRT，患兒病情持續保持穩定。因MTX血藥濃度尚未下降到正常值，繼續靜脈予水化、堿化、亞葉酸鈣，最終于3天后血藥濃度水平下降到0.18 μmol/L，解救成功。

2 討 論

患兒MTX前予足量水化、堿化，MTX后繼續足量水化、堿化、亞葉酸鈣解救，治療規范，整過程嚴格監測尿量，醫囑執行過程亦無差錯。但48小時MTX血藥濃度為32 μmol/L, 提示超高濃度MTX中毒(HDMTX化療后正常的血藥濃度：C24<10 μmol/L;C48<1 μmol/L;C72<0.1 μmol/L)，經加大水化、堿化，加大亞葉酸鈣用量后，96小時 MTX濃度為7.2 μmol/L, 經持續CRRT、血漿置換后患兒MTX濃度逐漸將至正常，未出現新的MTX相關中毒癥狀。目前單獨使用高劑量亞葉酸鈣治療嚴重MTX中毒的資料較少，有資料指出，單獨使用大劑量亞葉酸鈣結合水化和堿化雖然最終也可治愈MTX中毒，但近期發病率高(骨髓抑制，粘膜炎等)[1]。研究表明單獨使用亞葉酸并不是最佳選擇。

表1 HDMTX濃度變化及處理措施

本例患兒化療前生化未提示腎功能不全，各項檢查也提示重要器官功能良好，骨髓處于緩解狀態，化療前及化療期間水化堿化充足、無腹水或胸腔積液等第三空間液體、亞葉酸鈣用量足夠。患兒出現中毒原因不是很明確，患兒本次化療期間涉及的藥物：威凡(伏立康唑)、頭孢哌酮他唑巴坦(β-內酰胺類)、洛賽克(質子泵抑制劑)。通過查找相關文獻，高達90%的MTX在尿液中排出，不到10%通過膽汁排泄，β-內酰胺類抗生素與 MTX 在腎臟有相同的轉運途徑，都可以通過腎基底外側膜有機陰離子轉運蛋白OAT(包括OAT1和OAT3)排泄，理論上β-內酰胺類抗生素可競爭性的結合轉運蛋白，從而阻礙MTX的分泌，但MTX主要通過OAT3進行轉運，β-內酰胺類抗生素對MTX轉運的影響取決于其與OAT3的親和力程度，需要進一步研究來確定這種相互作用的程度[2]。郭繼紅等[3]通過收集醫院的33例使用HDMTX化療的病歷資料，對數據進行多元線性回歸分析，發現MTX的血藥濃度與同時使用的糖皮質激素之間存在明顯正相關性(P<0.05)，與β內酰胺類抗生素存在正相關性(P=0.0956)。對于伏立康唑，是否會對MTX的排泄造成干擾，有文獻指出，伏立康唑與MTX二者之間的藥代動力學相互作用被認為是不可能的，因為伏立康唑被肝細胞色素P450代謝，隨后被清除進入膽汁，而MTX主要經腎臟消除[4]。此外，關于在HDMTX治療中使用質子泵抑制劑引起MTX濃度升高甚至MTX中毒已見報道，鄒羽真等[5]報道1例36歲女患者，第一次化療中MTX用藥過程順利，第二次化療使用MTX時出現上腹疼痛，查大便潛血(+)，考慮胃黏膜受損，給予奧美拉唑，次日患者出現血肌酐水平上升， 第3天發現MTX血藥濃度為17.64 μmol/L，經亞葉酸鈣解救治療后，MTX濃度迅速下降。相關資料指出，質子泵抑制劑可能通過抑制H+/K+-ATP酶泵，從而導致MTX清除障礙(H+/K+-ATP酶泵通過將氫離子分泌到腎小管中并吸收鉀離子，而MTX與氫離子同時排出，奧美拉唑可以抑制腎臟清除氫離子從而阻斷MTX的腎小管分泌)[6-7]。綜合以上資料，本患兒出現MTX中毒不除外是所使用的頭孢哌酮他唑巴坦、地塞米松、洛賽克綜合作用的結果。患兒解救成功后，再完善了與MTX代謝相關的基因檢查：結果未見相關基因有異常表達，提示患兒中毒可能與體質無關。

目前藥物方面有效治療MTX中毒的藥物主要是羧肽酶G2(CPDG2)，CPDG2可使MTX轉換化為無毒性的代謝產物4-脫氧-4-氨基N10-甲基蝶酸( DAMPA) 和谷氨酸[8]，現在被美國食品和藥物管理局批準為治療急性腎損傷導致MTX清除延遲的MTX中毒的拯救劑[9]，但由于價格昂貴、處于實驗階段，屬于特殊用藥。

血液凈化是把患者的血液引至體外，并通過凈化器去除其中一些致病物質，凈化血液以達到治療疾病的目的。其主要原理是：彌散、對流、吸附。彌散是指溶質以濃度差為驅動力通過半透膜；對流是指溶質在跨膜壓力差的作用下，溶質及溶劑一起通過半透膜；吸附是通過提供特定的吸附劑(如活性炭或樹脂等)，當有害物質經過吸附膜時被吸附，從而達到清除有害物質的目的。血液凈化的方式有多種，根據原理不同，為血液濾過(HF)、血液灌流(HP)、血液透析(HD)、透析濾過(HDF)、血漿置換(PE)、免疫吸附(IA)等; 根據治療時間，可分為間隙性、持續性和延長性的血液凈化。

普通血液透析適用于清除低蛋白結合率、水溶性、分布容積小的小分子物質和部分中分子物質(相對分子質量約500～1 200)。血液濾過、高流量透析、透析濾過適用于清除相對分子質量0～5 000的小、中分子物質。血液灌流適用于相對分子質量在100～40 000的水溶性及脂溶性物質，許多情況顯示，采用血液灌流進行有害物質清除在清除率方面優于血液透析、腹膜透析等，但對于水溶性低、小分子物質還是傾向于選擇血液透析，且隨著高流量透析膜的出現，高流量透析膜的清除作用與血液灌流相當，因此血液灌流的優勢也隨之減弱。血漿置換、免疫吸附適用于清除相對分子質量大于10 000的大分子物質。CRRT是指所有每天24小時或接近24小時的緩慢、連續、清除水分和溶質的治療方法的總稱，包括：緩慢連續超濾(SCUF)、連續靜脈血液濾過(CVVH)、連續靜脈血液透析(CVVHD)、連續高通量透析(CHFD)、連續靜脈血液透析濾過(CVVHDF)、血漿濾過吸附(CPFA)等。

通過查閱相關文獻，目前采取血液凈化方式降低MTX血藥濃度的相關報道大多為個案，最有效的治療手段尚未達成一致。腹膜透析降低血漿MTX濃度作用最小，Ahmad等[10]記錄了使用HDMTX治療骨肉瘤的47歲患者1例，治療期間出現了急性腎功能衰竭，給予連續7天的腹膜透析，但MTX血液濃度并未發生明顯改變，原因包括在生理pH下MTX的高度電離和低脂質溶解性，以及MTX與血漿蛋白結合的百分比為50%。Widemann等[11]使用MEDLINE和CancerLit數據庫(1980-2002年)對文獻進行了回顧，該研究統計了49例MTX中毒引起腎功能障礙的患者基于透析的MTX清除方法的效果，其中最多見被使用的方法是血液透析(49例中有10例)、高通量血液透析(49例中有9例)和活性炭血液濾過(49例中有7例)，16例患者采用多種聯合方式治療。高通量血液透析在最短的時間(中位時間4小時)內使血漿MTX濃度下降最多(中位下降百分比為76%)。然而，僅有3例患者在1次透析治療中使用單一方法實現MTX血藥濃度下降大于90%。MTX是一個分子量為454 d的小分子物質，與蛋白質結合的比例約為50%，具有非常大的體積分布(0.4～0.8 l/kg的溶質分布體積)，與組織結合率高，血清濃度容易反彈，故連續的血液凈化技術通常更容易實現，并可能阻止反彈重新分配。亦有文章指出，分子量較小，溶質分布體積≤0.7 l/kg和蛋白質結合率<80%更適合采取HD和CRRT的方式[12-13]。在一次MTX中毒治療中，Vilay 等[14]比較了連續靜脈血液透析(CVVHD)，單次通過白蛋白透析(SPAD)，連續靜脈血液透析濾過(CVVHDF)對血內MTX的清除效率，指出采用CVVHDF模式實現了體外療法中最高的清除率，病人的臨床狀況穩步改善。另外再有一個案例，報道了1例79歲的男性因中樞神經系統淋巴瘤接受了靜脈內MTX治療，34小時后MTX濃度為59.05 μmol/L，并且在34小時內血清肌酐從1.09 mg/dl增加到2.24 mg/dl，給予大量利尿、堿化、亞葉酸鈣和CPDG2治療后，MTX濃度下降，但出現反彈，考慮到大量MTX在細胞內儲存，決定采取CRRT的血液凈化方式，他們采取了CVVH模式，后因持續的腎衰竭改用CVVHD模式，MTX濃度逐漸下降至正常沒出現反彈[15]。對于血漿置換，有相關外國文獻指出，血漿交換并無法有效治療MTX中毒，因為MTX的血清分布體積很大[16]；余莉華等[17]在1例報道亦指出血漿置換適用于與血漿蛋白結合率高的藥物，而 MTX蛋白結合率較低，不宜選用。但Cecyn等[18]的一個治療MTX中毒的案例中，觀察到在每天血漿置換過程中，血清MTX水平逐漸降低，且在最初MTX血藥濃度最高時，其清除效率最大，但隨著藥物血清水平的降低，其效率逐漸降低，并且停止血漿置換后未觀察到血藥濃度的反彈，與顧敏等[19]的觀察結果一致。

以上研究結果表明，解救MTX中毒的最佳治療措施尚無定論，但根據MTX的分子特點，CRRT值得借鑒，具體哪一種模式才是最佳，目前相關文獻尚未給出一個統一的答案。是否應該聯合其他血液凈化方式，也許應該根據臨床實際情況綜合考慮。

本次案例處理措施為：①持續性腎臟替代治療；② 血漿置換；③大劑量亞葉酸鈣；④大量水化；⑤堿化；⑥預防其他器官功能損害。積極心態及持之以恒的努力是也是成功的關健。本文案例的成功經驗，為CRRT聯合血漿置換等方式搶救嚴重MTX中毒提供了借鑒經驗。