血清MMP-1、MMP-3、TIMP1及同型半胱氨酸水平在高血壓并發心房顫動患者中的作用

陸玉琴，李應東，劉 凱

(1.甘肅中醫藥大學附屬醫院 心血管中心, 甘肅 蘭州 730020；2.甘肅中醫藥大學, 甘肅 蘭州 730020)

心房顫動(房顫)是常見的心律失常之一，其發病率隨著年齡增長呈逐漸增加的趨勢，由于其發生腦卒中、栓塞、猝死等事件的危害明顯增加，近年來其發病機制被廣泛研究，但仍未闡明，高血壓病是其重要的危險因素。近年提出的理論基質重構的同時，炎癥反應和氧化應激與房顫的發生密切相關?；|金屬蛋白酶(MMPs)及基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)通過影響細胞外基質(ECM)的降解在高血壓病及房顫的發生發展中起重要作用[1]。 MMPs和TIMPs調節心房ECM的代謝，因此，推測它們可能在心房纖維化重塑和房顫形成中發揮重要作用[2]。有研究發現，同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)參與心房重構，同時進一步刺激炎癥反應，心房纖維化及炎癥機制共同參與了房顫的發生及維持[3]，但研究結果并不一致。本研究分析房顫與竇性心律患者血清MMP-1、MMP-3、TIMP-1、Hcy、UA水平，探討房顫發生發展的危險因素，進一步探討房顫的病理機制。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2019年1月我院門診及住院確診的高血壓病患者161例，根據心電圖、動態心電圖及病史分為房顫組22例, 男10例，女12例，年齡(70.95±10.19)歲，竇性心律組139例, 男66例，女73例，年齡(63.72±12.65)歲。入選標準： 符合《中國高血壓病防治指南》2015年診斷標準，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，未曾服用降壓藥物或未規范降壓治療，停藥1周以上。排除繼發性高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、急性感染、肺部疾患、腎病、急性心功能不全、外科手術、創傷及其他引起血壓改變、以及肥厚性心肌病、心臟瓣膜病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病等引起心臟擴大等疾病。所有患者均簽署知情同意書。

1.2實驗室指標 取清晨空腹外周靜脈血2 ml，-70 ℃冰箱分存，選用江蘇酶免公司的人基質金屬蛋白酶及基質金屬蛋白酶抑制因子酶聯免疫分析試劑盒實驗室測定MMP-1、MMP-3、TIMP-1。 抽取清晨空腹血液2 ml，全自動生化分析儀測定Hcy、UA、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.3超聲心動圖檢查 采用西門子S2000彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.0 Hz，于左心室長軸切面測定測定左心房內徑(LAD)，測量3個心動周期，取其平均值。

2 結 果

2.1兩組基本資料比較 與竇性心律組比較，房顫組年齡、UA、Hcy、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1升高(P<0.05)；TC、LDL-C降低(P<0.05)。兩組性別、病程、吸煙狀況、TG、HDL-C差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基本臨床資料比較

2.2高血壓患者合并房顫的危險因素分析 以是否合并房顫為應變量，以年齡、UA、TC、Hcy、、LDL-C、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果發現年齡、Hcy、LAD及MMP-1/TIMP-1是高血壓患者發生房顫的獨立危險因素，見表2。

表2 高血壓患者合并房顫的危險因素分析

3 討 論

房顫是一個日益嚴重的公共衛生挑戰，具有深遠的社會意義和經濟意義。房顫關于電重構和機械重構的機制尚未闡明，但更傾向于神經激素和細胞介質的錯綜復雜的交互作用，與炎癥標記物與眾多危險因素的積累有關。部分研究顯示房顫患者MMPs和 TIMPs水平升高。電復律后1年內房顫復發患者MMP3、MMP9水平升高[4]。 Stanciua等[5]研究顯示房顫患者血清白細胞介素(IL)-6、MMP-9水平、MMP-9/TIMP-1明顯高于無房顫組，TGF-β1與LAD呈負相關, 表明 TGF-β1與MMPS、TIMPs的不平衡導致了基質的重塑。MMP9/TIMP1升高，與LAD的變化相一致，血壓的升高是引起心房重構的原因之一，心房重構參與房顫的形成和發展，意味著由血流動力學和神經激素刺激引起的形體改變，炎癥、ECM循環、快速心房率刺激，心房擴張和心房間質纖維化，MMPs和TIMPs是心腔幾何結構和細胞外基質重構的關鍵。房顫患者心肌或循環中的MMPs和TIMPs有不同程度的改變，并且與左心房體積一致。增高的MMPs、TIMPs負擔表明持續存在的基質重構[5]。而左心房增大是心房重構的標志，這是最廣泛的臨床應用的風險評估房顫復發[6]。Liu等[2]納入截止2015年最新大樣本含量的33項關于MMPS、TIMPs文獻研究做了meta分析，發現房顫組MMP1 mRNA 在心房的表達高于對照組，循環中TIMP-1低于對照組，其余的結果都發生了偏倚。本研究顯示房顫組與竇性心律組MMP-1、MMP-3比較差異無統計學意義，而MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP-1升高；MMP-1/TIMP-1是高血壓患者發生房顫的獨立危險因素。并存病的不平衡和相關的藥物治療之間的比較可能也影響MMPs和TIMPs的水平和表達。本研究發現房顫組MMP-1/TIMP1, MMP3/TIMP1明顯高于竇性心律組，證明MMPs/TIMPs平衡在重塑中起著重要的作用，MMPs與TIMPs表達的調節觸發和促進基質重塑。炎癥和纖維化并肩同行很難分開。MMP/TIMP生物標記物提高了預測房顫復發的能力，因此，MMPs/TIMPs的水平有待于作為新的生物“標記”有助于對患者進行分層指導房顫治療[4]。

本研究發現高血壓伴房顫組年齡、UA、Hcy、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1升高，TC、LDL-C降低。國內外多項研究表明，UA水平和LAD是房顫發生的獨立危險因素，與房顫的發生存在顯著的關系[7]，血清UA的升高和房顫關聯，在隊列研究中血清UA高的患者發生房顫的OR=1.67(1.23-2.27)，機制尚不清楚[8]?？赡苎趸瘧?、內皮功能紊亂被認為會增加房顫的危險性[9]。UA升高可能是伴隨其他心血管疾病的危險因素而升高的，尤其是高血壓病[10]。本研究顯示高齡、LAD增大是高血壓患者發生房顫的獨立危險因素，符合目前認為年齡、LAD是房顫發生和發展的公認的危險因素。

同型半胱氨酸(Hcy)是人體內的一種含有巰基的氨基酸，主要來源于食物中攝取的蛋氨酸，普遍被認為是心血管疾病的獨立危險因素，與高血壓、動脈硬化、冠心病、腦卒中等疾病關系密切，通過參與人體氧化還原反應引起氧化應激改變并進而發生心房重構；同時，Hcy 參與氧化應激還可誘導 IL-6 等炎癥介質的表達[11-12]，進一步刺激炎癥反應。Hcy是明顯與房顫相關的中風有關，尤其是老年人。Hcy升高在房顫的發生發展中起到重要作用[13]。 Marcucci等[14]研究表明非瓣膜疾病性房顫Hcy水平升高和維生素B6水平降低之間存在相關性，此外， Hcy在非瓣膜性房顫中作為缺血性事件發生的危險因素。流行病學發現超過半數以上的房顫成因與多個危險因素相關[15]，本研究顯示房顫組Hcy高于竇性心律組，經Logistic回歸分析發現Hcy增高是高血壓患者發生房顫的獨立危險因素。

大多數房顫患者都有公認的危險因素，如高血壓、高齡、心力衰竭和心臟瓣膜疾病導致的心臟幾何形狀和心肌重塑一旦心房纖維化被檢測，它通常是固定的或不可逆的，因此，許多與早期結構重構相關的纖維化是主要的對于房顫的分層治療可能有重要的治療作用，基于成功的藥物治療、電復律、射頻消融。

另外，本研究還發現房顫組總膽固醇、低密度脂蛋白降低，似乎血脂低有保護因素，“反血脂論”保護機制尚不清楚，體外研究表明，脂質分布和功能可通過某些離子通道如K1.5鉀通道影響房顫的發生和維持[16-17]。血脂降低可導致心肌細胞的退行性變從而導致左心房增大、心房肌或房室結電生理活動的改變。

本研究存在不足之處，在標本的收集方面可能存在診斷未明確的多種疾病混存，實驗室質量的控制，存在標本量較小等問題，從而影響研究結果，房顫的發病機制仍需進一步研究。識別潛在的新的生物標志物包括幾個方面亞臨床狀態和這些生物標志物的測量可能會增強了解疾病的病理生理學、早期疾病的檢測和診斷優化單個房顫患者的治療。