尤瑞克林聯合阿托伐他汀治療對急性腦梗死患者臨床療效、氧化低密度脂蛋白及超敏C反應蛋白的影響

劉滿卓，王 慧，趙素霞，王 靜

(1.石家莊市第一醫院 神經內科五病區，河北 石家莊 050011；2.河北醫科大學第一醫院 健康學院，河北 石家莊 050011)

急性腦梗死是最常見的卒中類型，占我國卒中的69.6%～70.8%。急性腦梗死急性期的處理包括早期診治、二級預防和早期康復，其中腦卒中單元、發病3小時內靜脈溶栓、對于不符合靜脈溶栓或血管內取栓適應癥的患者盡早口服阿司匹林、神經保護劑治療是急性腦梗死診治指南的Ⅰ級推薦[1]。目前中國急性腦梗死診療指南推薦：對于積極開放側支循環方面的治療，主要推薦的藥物為尤瑞克林注射液、丁苯酞注射液/軟膠囊。其中尤瑞克林是一種人尿激肽原酶，是國內開發的一種Ⅰ類化學新藥，通過刺激激肽原酶-激肽系統活性，緩解腦梗死后炎癥反應，同時可促進血管舒張素釋放，擴張腦細小動脈，起到緩解腦組織缺血缺氧[2]，從而改善急性腦梗死患者的神經功能缺損。阿托伐他汀不僅能調脂，還具有抗炎、抗氧化、穩定斑塊等非調脂功效[3]，且它的抗炎、抗氧化作用也越來越受到關注。本研究旨在觀察尤瑞克林聯合阿托伐他汀治療未溶栓取栓的急性腦梗死患者臨床療效及對氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)的影響，探討其對動脈粥樣硬化性腦梗死患者發揮保護作用的機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年3月至2018年3月我院收治動脈粥樣硬化性急性腦梗死患者120例按隨機分為觀察組和對照組，每組各60例，標準:①符合2014版中國急性缺血性腦卒中診治指南中急性腦梗死的診斷標準[4]，經頭顱 CT 或 MRI證實，且按TOAST分型為大動脈粥樣硬化性腦梗死; ②排除出血性腦卒中; ③首次發病; ④用藥時間距離發病時間≤48 h，未溶栓及取栓; ⑤排除意識障礙、抽搐、嚴重心、肝、腎功能不全; ⑥24小時內未服用過血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物; ⑦無尤瑞克林注射液、阿托伐他汀用藥禁忌；⑧腦卒中量表(NIHSS)評分3～20 分；⑨知情同意。兩組一般資料差異無統計學意義。

所有患者均在發病72小時內完善頭磁共振平掃或頭CT、血常規、尿常規、便常規、生化、凝血功能、胸部X片、頸動脈超聲及心電圖等常規檢查。詳細詢問患者病史、查體、NIHSS、mRS進行評分并記錄。

1.2治療方法 兩組給予常規治療，包括抗血小板、神經保護劑、改善血液循環藥物，對照組他汀類藥物選擇阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，20 mg/次，每日1次) 持續應用，觀察組在對照組的基礎上再給予尤瑞克林(廣東天普生化醫藥股份有限公司，0.15 PNA ，加入0.9%生理鹽水100 ml，靜脈滴注，每日1次) ，連續治療2周。

1.3觀察指標 治療前后進行腦卒中量表NIHSS、測血漿ox-LDL、hs-CRP水平。入院時及發病14 d時測血漿hs-CRP、ox-LDL水平。所有入選患者均于入院治療前、治療14 d后采用NIHSS進行神經功能缺損評分。按照1995年第4屆全國腦血管病學術會議制定的標準判斷療效[5]: NIHSS評分減少90%～100%為基本痊愈; NIHSS評分減少46%～89% 為顯效; NIHSS評分減少18%～45%為有效; NIHSS評分減少<18% 或者增加為無效。患者及時復查血常規、凝血功能及頭顱CT。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療14天后觀察組hs-CRP、ox-LDL水平明顯低于對照組(P<0.01)。治療14天后，兩組NIHSS評分均下降，觀察組NIHSS評分較對照組顯著下降(P<0.05)。觀察組臨床療效優于對照組(P<0.05)，見表1～3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組入院時和治療14 d時ox-LDL、hs-CRP、NIHSS 評分比較

表3 兩組治療14 d后療效比較(例)

2.2藥物不良反應 兩組治療中均出現藥物不良反應，其中治療組共4例，主要表現為氨基轉移酶輕度升高3例，藥疹1例。對照組出現藥物不良反應2例，均表現為氨基轉移酶升高。

3 討 論

急性腦梗死是多種因素導致局部血管狹窄或完全閉塞，腦組織缺血、缺氧，引起腦神經損傷性神經功能障礙的疾病，發病后通常伴隨著少突膠質細胞、星形膠質細胞及神經元損傷。腦動脈血流中斷持續5 min，神經細胞就會發生不可逆的損害，導致不同程度的神經功能缺損。因為腦梗死致殘率、致死率均很高，治療不徹底，會給患者帶來嚴重的危害[6]。

目前動脈硬化性血栓性腦梗死是缺血性腦卒中最常見的類型，腦動脈粥樣硬化性閉塞或有血栓形成是造成動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的核心環節。動脈粥樣硬化形成過程中，ox-LDL 是由低密度脂蛋白氧化修飾而來[7]。Ox-LDL可通過多種機制引起內皮損傷，例如：通過激活細胞受體、誘導其基因及蛋白的表達，誘導黏附中子的合成和釋放，誘導細胞凋亡等，在動脈硬化的發生、發展中起著關鍵作用[8]。腦梗死后造成腦組織損傷的原因有多種，主要有過多的產生一氧化碳和自由基，興奮氨基酸堆積、細胞內鈣超載等[9]。隨著腦梗死相關標志物研究的深入，腦損傷相關標志物有望成為一類預測腦梗死患者預后的檢測指標。Ox-LDL 已被公認為心、腦血管病的標記物之一[10]。hs-CRP在組織缺血、缺氧、急性損傷情況下可能快速升高[11]。本研究可通過觀察急性腦梗死患者ox-LDL及hs-CRP動態變化，判斷患者病情，進而對尤瑞克林及阿托伐他汀抗氧化、保護內皮功能方面進行評價。

急性腦梗死發生后在缺血病灶區的周圍有缺血半暗帶，缺血半暗帶內存在大量存活的神經元，它們的神經功能是可逆的，若短時間內迅速恢復梗死區血流，有效建立起側支循環可以挽救半暗帶內存活的神經元，神經細胞可以恢復功能。而由于時間窗的限制，很多患者無法應用溶栓藥物以及超早期開通病變血管。激肽原酶-激肽系統在減輕腦卒中及腦外傷后腦細胞水腫、炎癥反應、防止血栓形成重要作用，為急性腦梗死治療提供一個新途徑[12]。

尤瑞克林具有以下功能：(1)改善側支循環：尤瑞克林是一種人尿激肽原酶，水解后形成激肽，激肽是極有效的血管擴張劑，尤瑞克林可選擇性擴張缺血部位的細小動脈[13]，從而改善缺血部位的血流供應和腦灌注量，減少腦梗塞體積，促進側支循環建立，從而有效保護神經功能和腦功能[14]。(2)抑制血小板聚集、改善血流流變學：兔腦微血管損傷模型研究證明：尤瑞克林能夠降低血黏度，增加紅細胞變形能力，保持微循環的正常灌注，進而抑制血栓的形成及進展[15]。(3)降脂：國內許多研究表明急性腦梗死患者應用尤瑞克林后血脂指標明顯下降，這說明尤瑞克林可以通過調節血脂的異常而延緩動脈粥樣硬化進程[16]。(4)抑制炎癥反應、抑制動脈內膜增生[17]：研究發現尤瑞克林可能通過減少巨噬細胞浸潤和泡沫細胞形成以及抑制血管平滑肌細胞增殖來減緩新生內膜和動脈粥樣硬化的形成，以抑制受損的動脈內膜增生，改善動脈粥樣硬化，緩解血管損傷及神經功能的損害[18]。從而得知尤瑞克林可以改善側支循環、抑制血小板聚集、改善血流變學、調脂、抑制炎癥反應、抑制動脈內膜增生等多種作用機制而起到保持微循環的正常灌注，抑制血栓的形成及進展，而改善缺血性卒中患者的預后。

多個研究證明他汀類藥物既能降脂，又有抗氧化、抗炎、抗動脈粥樣硬化的療效，是腦卒中一級、二級預防的常用藥物。我們既往研究證明阿托伐他汀在腦梗死急性期能有效降低ox-LDL、hs-CRP[19]，能夠降脂、抗氧化應激、抗炎，有效改善血管內皮功能，而保護神經功能，阿托伐他汀這些功效一直備受關注[20]。

本文研究結果顯示，尤瑞克林及阿托伐他汀聯合治療2周后血清ox-LDL、hs-CRP水平較對照組明顯下降，且神經功能缺損評分NIHSS評分明顯低于對照組，應用尤瑞克林組療效優于對照組。我們的研究提示阿托伐他汀在急性腦梗死可抑制炎癥反應、抗氧化應激、保護血管內皮功能，緩解腦組織缺血，從而減輕神經功能缺損程度。尤瑞克林聯合阿托伐他汀治療非溶栓取栓的急性腦梗死患者可發現更有效地降低ox-LDL、hs-CRP水平及改善神經功能。研究證明，尤瑞克林可與阿托伐他汀協同抑制炎癥、抗動脈硬化，有效改善神經功能缺損，促進恢復神經功能，增加缺血區的腦血流量，從而有效、快速地改善缺血性腦卒中患者神經功能缺損。此外，兩組均未發生嚴重不良反應，提示聯合治療與單用阿托伐他汀相比同樣安全的。