兒童急性壞死性腦病研究進展

倪婧雯，李樹軍，方柯南

(1.洛陽市婦幼保健院 兒童重癥監護病房，河南 洛陽 471023；2.新鄉醫學院第一附屬醫院 兒童重癥監護病房，河南 新鄉 453100)

兒童急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy of children, ANEC)是一種呈全球分布的罕見病，臨床以急性發生的腦功能障礙為主要表現。多發生于病毒感染后，臨床表現無特異性，主要包括意識水平快速進行性惡化、頻繁抽搐、腦脊液蛋白含量增加，轉氨酶水平升高和血小板減少等[1]。本文將從流行病學、病因、發病機制、臨床表現、輔助檢查、診斷標準、治療以及預后八個方面對ANEC進行探討。

1 流行病學

ANEC最初于1995年由Mizuguchi等[2]首次提出，將其定義為以對稱性分布的腦實質壞死性病變為特點的一類疾病。最初報告中，大多數病例為日本和臺灣兒童，故懷疑該疾病與種族因素有關[3]。后來西方國家報道了越來越多的病例，其中包括部分成人病例，表明急性壞死性腦病的發病率無種族差異。對于ANEC的發病機理，目前主要認為是在各種病毒感染后機體出現的過度免疫反應，即細胞因子風暴，從而導致彌漫性腦損傷，故冬季為高發季節。其中，流感病毒與ANEC的發病密切相關，4歲以下兒童發病率高，男女發病概率相當[4]。

2 病因

一般來說，ANEC分為兩大類。第一類通常有明確的前驅感染為誘因，病毒感染較為多見，如甲型和乙型流感病毒、柯薩奇病毒、副流感病毒、皰疹病毒、輪狀病毒、人類細小病毒B19等[2，5-11]，也有報道支原體感染可以引起發病[12]。尤其認為其與流感病毒密切相關，所以急性壞死性腦病也被歸類為流感的神經系統表現，屬于“急性發作-細胞因子風暴”一類[13]。除上述病毒感染外，ANEC還可繼發于白喉、百日咳和破傷風類毒素疫苗接種[14]。各種病原導致的ANEC臨床表現無明顯差異[15]。第二類則無明確感染病史，病毒血清學、寄生蟲學結果均正常，根據臨床檢查和醫學影像學做出診斷，丘腦病變的中心通常顯示血管周圍出血，以及神經膠質細胞和神經元壞死，頭顱MRI的ADC序列可見高信號影，周邊區域的少突膠質細胞呈急性腫脹，其余部分主要為動、靜脈和毛細血管充血，為低信號[16]。

3 發病機制

雖然ANEC I型多發生在病毒感染后，但由病毒感染導致的病毒性腦炎主要是由傳染性疾病和/或非傳染性疾病引起的腦實質炎癥[17]。然而，流感病毒引起的中樞神經系統感染，則與常見的病毒性腦炎不同。LEE等[18]研究發現，有3例與成人甲型流感感染相關的急性腦病，在其腦脊液中檢測到細胞因子增加，這表明腦病的發病機制是細胞因子介導的。高度傳染性的H5N1流感病毒可通過腦神經從周圍神經系統進展到中樞神經系統，從而激活大腦中的免疫反應[17]。與流感相關腦病相似的是，目前對于ANEC的發病機制，主要包括感染后的炎癥因子風暴[19]以及基因易感性。炎癥因子風暴理論通常認為在ANEC患兒體內，存在促炎因子升高的全身炎癥反應綜合征，增強了各種病毒感染所產生的免疫反應。該免疫反應可出現包括急性肝功能、急性腎功能、甚至彌散性血管內凝血、休克等多系統損傷；在神經系統中，可以見到血腦屏障的破壞以及腦損傷[20-21]。此外，一些證據表明，ANEC患兒的血清和(或)腦脊液中，可以見到白細胞介素(IL)6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-10等多種炎癥因子的升高，其中以IL-6和TNF-α更為突出，前者在高濃度時具有神經毒性，后者可能損害中樞神經系統的內皮細胞[19]。基因易感性指的是ANEC I型患兒具有一定的遺傳易感性。其中一項高危遺傳因素為RANBP2基因的突變，其位于染色體2q13上，包括外顯子29個，呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳[13]。RANBP2基因的突變可能影響細胞內線粒體運輸或能量產生和脂質過氧化，并影響包括病毒進入、抗原呈遞、細胞因子信號傳導、免疫應答和血腦屏障維持等功能[22]。據估計，約有一半患有 I型ANEC的患兒容易復發，一旦出現感染，將導致神經系統功能損害。部分患兒可能多次發病，每次發病都會出現更多的腦組織受損，導致神經系統功能進一步惡化[23]。攜帶該基因突變的兒童，有40%的幾率發展為急性壞死性腦病，50%的概率可發生復發性急性壞死性腦病[13]。上述論點同時也解釋了流感神經系統損傷的預后有別于其他病毒所致的病毒性腦炎。

另外，也有報道指出，CPTⅡ基因的突變在ANEC的發病中具有相關性[24]，其編碼的CPTⅡ蛋白參與了脂肪酸氧化及脂質代謝。Shinohara等[25]報道了CPTⅡ基因突變存在于ANE患兒中，同樣，Kobayashi等[26]也在成人ANE的患者中，發現了CPTⅡ基因的突變。但這些均不能解釋所有ANEC的發病機制。

4 臨床表現

ANEC無特異性的臨床表現，也無典型的神經系統癥狀。臨床表現與前驅病毒感染相關，比如發熱、上呼吸道感染以及胃腸道癥狀等，流感病毒感染前期可見咽痛、乏力、肌肉酸疼等，還可表現為全身炎癥反應綜合征，如休克、多臟器功能衰竭和彌散性血管內凝血[27-29]等。然而，有研究顯示部分患兒最初可出現譫妄行為，大多數有譫妄行為的患者多有腦干損傷，且有譫妄行為的患者腦干損傷發病率高于無譫妄行為患者。但是，目前腦干損傷在譫妄發生機制中所扮演的角色尚不清楚，并且在沒有腦干損傷的患者中也觀察到了譫妄行為，考慮除了腦干外的其他大腦區域的損傷可能也會導致譫妄行為的發展[30]。

ANEC的臨床過程中，通常可分為3個階段，即前驅感染期、急性腦病期和恢復期。在前驅感染階段，可見包括發熱、咳嗽、嘔吐、腹瀉、皮膚紅斑等表現，主要是與各種病毒感染臨床癥狀相關。隨之進入急性腦病期，大腦功能逐漸出現障礙，例如意識障礙、癲癇發作、局灶性受損等。如果能夠存活，將進入恢復期，大多數患者會留下不同程度的神經系統后遺癥，只有少數患者可以完全康復[19]。

5 輔助檢查

5.1血常規檢查 外周血象、淋巴細胞、中性粒細胞比例與前驅感染相關。若發展為重癥病例，則可出現DIC表現：比如血小板計數下降等。

5.2血生化檢查 包括轉氨酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶升高。部分患者還可以出現低血糖、低脂血癥、氮質血癥以及代謝性酸中毒等。若下丘腦病變嚴重，臨床中可出現頑固性高鈉血癥等中樞性尿崩癥表現[31]。凝血功能可見凝血酶原時間延長、纖維蛋白原降低、纖溶降解產物升高等。

5.3腦脊液檢查 腦脊液常規中細胞數正常，腦脊液生化中蛋白明顯升高，與細胞數不一致，糖、氯化物正常，腦脊液培養無細菌生長。

5.4腦電圖 急性期以背景慢波化為主，部分可見尖波、棘波，腦電壓波幅與腦功能受損程度具有相關性，當排除鎮靜藥物過量導致的腦電低電壓時，提示患兒預后極差。隨著患兒意識逐漸恢復，背景慢波可恢復，尖波、慢波可消失，腦電壓波幅降低情況可改善。

5.5影像學檢查 ANEC的影像學檢查主要包括顱腦CT及顱腦MRI。主要特征為灰質和白質的多灶性、對稱性損害，受累部分主要包括丘腦、側腦室周圍白質、上腦干背側以及小腦髓質，偶可見脊髓受累。顱腦CT上，主要呈現低密度影。隨著水腫和腫塊效應的消退，病變處逐漸呈現出血瘀斑和壞死的特征，由于血管的滲出或瘀斑出血，CT上的低密度區域變得密度不均[19]。顱腦MRI上可見到雙側丘腦T1WI高信號，增強掃描輕-中度環形強化；其他部位病變T1WI一般呈低信號，T2WI及T2-FLAIR呈混合高信號，增強后一般只有輕度強化或無強化。DWI能較傳統序列更好地反映病理變化。最早的神經系統改變，可能僅僅是由于血管壁通透性改變或者血管壁壞死引起，DWI呈高信號，ADC呈低信號[32]。

6 診斷標準

ANEC診斷標準由Mizuguchi等[2]提出，后由Neilson等[22-23]做出了補充，歸納如下：①前驅感染后出現急性腦病表現：頻繁抽搐及意識水平迅速惡化；②家族中有相似神經系統感染癥狀者；③復發性腦病伴發熱者；④腦脊液檢查：細胞數正常，蛋白升高或正常；⑤頭顱影像學檢查：受損部位呈對稱性的多部位分布，包括雙側丘腦、上腦干背側、小腦髓質、側腦室周圍白質、內囊、殼核；也可累及顳葉內側病變、島葉、屏狀核、外囊、杏仁核、海馬、乳狀體、脊髓；⑥血清轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶和尿素氮升高，但通常無高氨血癥。

7 治療

ANEC目前尚無特效治療方法。對于前驅感染，主要為對癥治療，同時及時明確病因，尤其當前驅感染為流感病毒時，需立即給予神經氨酸酶抑制劑應用。對于ANEC的治療，除了止抽、脫水降顱壓等治療外，鑒于其發病機制主要為細胞因子風暴，故治療手段主要包括糖皮質激素、免疫球蛋白以及血漿置換在內的免疫調節療法。當發生中樞性尿崩癥時需給予對應的補液及血管加壓素治療，但期間仍需密切監測電解質，避免因血管加壓素應用而出現低鈉血癥引起抽搐進而進一步加重腦損害的情況。目前有文獻報道過1例流感腦病患者，在經過激素和血漿置換治療后，癥狀得以恢復的案例[33]。考慮到ANEC發病機制中有涉及炎癥因子升高和免疫損傷，與膿毒癥發病機制相同的是，膿毒癥患者同樣存在著白細胞、內皮細胞激活以及大量炎癥因子釋放的過程，而連續性血液凈化技術被證實可以通過清除細胞因子、炎癥介質，從而達到免疫穩態的作用[34]，進而在膿毒癥的治療中起到積極作用。對于連續性血液凈化的原理，主要包括彌散、對流、吸附3種。其中對流作用可以清除中分子如炎癥介質，也包括水、電解質、肌酐、尿素氮等小分子物質；吸附則能夠清除大分子物質。那么，連續性血液凈化是否也可以通過其清除細胞因子、炎癥介質、協助液體管理、改善內環境、重建免疫穩態等作用，進而在ANEC的救治中起到積極的意義，尚需進一步的研究。

也有研究認為，腦干尚未受累的患者在發病后24小時內或在疾病早期應用類固醇與預后更好有關。相反，有研究認為，接受類固醇治療患者預后更差[28]。針對ANE患兒是否應用類固醇激素、應用劑量以及應用持續時間，尚未達成共識。此外，也可以應用亞低溫技術(深部體溫35 ℃)來治療ANEC而取得較好療效，尤其在發病12小時內效果更加顯著[35]。

8 預后

ANE患兒預后極差，病情進展快，多數在病初主要表現為發熱等前驅感染癥狀，但是幾天內因出現意識水平進行性下降伴頻繁抽搐，而入住重癥監護室，已有文獻報道CT和MRI中出現出血、受損以及腦脊液異常是預后的不良指標[35-36]。ANE患兒雖然立即給予積極救治，但死亡率仍約30%，83%的患兒會出現神經系統后遺癥[19, 37]。北京兒童醫院PICU將2017年11月至2018年4月，收入病房的原發病為流感的19例死亡病例進行了分析，其中8例患兒合并了流感相關腦病，7例患兒死于流感相關腦病[38]。日本對2010-2015年患流感相關腦病的兒童及成人進行統計發現，從流感相關腦病發病到死亡的中位持續時間僅為1天[39]。另外，來自澳大利亞的一項研究顯示，季節性流行性感冒是澳大利亞兒童急性神經系統疾病的重要原因，且流感相關性腦病與其高發病率和高病死率密切相關[40]。因此，對于流感病毒的發病機制以及宿主的免疫應答分子機制，需要進一步研究，以研發更有效的流感防治方法。對于ANEC的臨床救治，需要提高警惕，并且對于ANEC早發現、早治療，仍是我們兒科醫生亟待進一步研究和解決的問題。