鄭素軍：乙肝面臨的難點和挑戰(zhàn)

本刊記者：陳詞

記者：鄭教授，您好！現(xiàn)在抗病毒藥物已經(jīng)比較普及，那么抗病毒治療的目標(biāo)是什么呢？

鄭素軍教授：過去我們國家之所以是肝癌大國，是因為肝癌患者數(shù)量約占到全世界一半，其中60%左右的肝癌都是由乙肝引起。針對病因治療，把病毒控制下來，盡量延緩或者減少肝硬化和肝癌的發(fā)生，這就是抗病毒治療的首要目標(biāo)。國內(nèi)外大量的研究也證明了，乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）載量越低，肝癌的發(fā)生率越低。

還有研究顯示，即使HBV DNA降低到了較低水平（＜2000IU/ml），表面抗原滴度大于1000IU/mL，相比表面抗原滴度小于1000IU/mL的患者，肝癌的發(fā)生率也要高5倍以上。所以在控制乙肝病毒復(fù)制的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步清除表面抗原，肝癌發(fā)生的幾率會進(jìn)一步下降。

記者：有些患者病毒量偏高，肝功能正常，不同醫(yī)生對于是否抗病毒治療的建議也不同，如何判斷呢？

鄭素軍教授：這個問題的核心在于，患者轉(zhuǎn)氨酶正常，DNA陽性，到底需不需要抗病毒治療？

要分幾種情況：

第一，慢性非活動性表面抗原攜帶狀態(tài)，即小三陽患者，表面抗原滴度小于1000IU/mL，HBV DNA＜2×103IU/ml。這些人基本上處于免疫控制狀態(tài)，此時ALT正常的患者是可以不用治療的。

但是其中也有少部分患者（5%～15%）也可能會激活，變成E抗原陰性的慢性乙型肝炎，所以針對這部分患者，也要分以下幾種情況：①有乙肝肝硬化或肝癌家族史，且年齡＞30歲；②肝組織學(xué)檢查提示存在明顯的肝臟炎癥（≥G2）和或纖維化（≥S2）；③ALT持續(xù)正常，年齡＞30歲，建議肝纖維化無創(chuàng)技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯的肝臟炎 癥或纖維化者；④HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如乙肝相關(guān)性腎小球腎炎）。也是需要抗病毒治療的。

第二，免疫耐受期，即大三陽患者，轉(zhuǎn)氨酶正常，HBV DNA＞107IU/mL。這類患者也不需要治療，定期隨訪觀察。個別患者會進(jìn)入到免疫清除期，引起乙肝病毒激活形成E抗原陽性的慢性乙型肝炎，就需要積極治療。

第三，過去判斷乙肝患者抗病毒治療的指標(biāo)，要求轉(zhuǎn)氨酶超過兩倍上限，對于E抗原陽性的，HBV DNA＞104IU/mL，E抗原陰性的，HBV DNA＞103IU/mL，才開始抗病毒治療。而這次2019年版新指南拓寬了抗病毒適應(yīng)證，無論是大三陽還是小三陽，只要DNA陽性，轉(zhuǎn)氨酶異常，就可以開始抗病毒治療了，不再強調(diào)DNA和轉(zhuǎn)氨酶的界限。

最后，還有一部分特殊人群，比如肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌患者，過去強調(diào)要HBV DNA陽性才抗病毒治療，這次也拓寬了治療標(biāo)準(zhǔn)。肝硬化代償期患者，HBV DNA陽性需要開始抗病毒治療，肝硬化失代償期或者肝衰竭、肝癌患者，無論HBV DNA高低，只要表面抗原陽性，都需要抗病毒治療。

記者：如果患者在服藥過程中，前期病毒量下降很快，后期下降緩慢甚至不下降或波動，這是什么情況呢？

鄭素軍教授：這個問題也要分兩種情況：

一類患者，初始吃抗病毒藥物，病毒就降不下來，甚至?xí)r間久了會出現(xiàn)反彈，可以去做個耐藥檢測，如果出現(xiàn)了耐藥，可以及時調(diào)整治療方案。

另一類患者，過去吃拉米夫定、阿德福韋這些藥物，耐藥率比較高，這次新指南中就不作為一線抗病毒藥物推薦，可以換成一線抗病毒藥物。

這次指南中，對于長期抗病毒治療，病毒載量仍然超過103IU/mL，尤其是肝硬化患者，即使療程剛24周，也建議進(jìn)行調(diào)整。

記者：無論是口服抗病毒藥物還是干擾素治療的患者，共同關(guān)注的一個問題就是，什么時候可以停藥？能不能治愈？

鄭素軍教授：無論是哪一種治療方案，停藥都需慎重考慮，一定要嚴(yán)格符合停藥標(biāo)準(zhǔn)。停藥標(biāo)準(zhǔn)是什么？首先，HBV DNA檢測不到；第二，對于大三陽患者，實現(xiàn)E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，也就是E抗原消失，產(chǎn)生E抗體，再鞏固治療三年才能停藥。但是即使這樣，停藥之后1～2年之內(nèi)，也會有50%～60%的患者出現(xiàn)反彈。

另外，有一部分患者治療后病情得到控制，想要追求更高層次的治愈，即表面抗原消失。

經(jīng)過長期口服抗病毒治療的患者，如果實現(xiàn)了HBV DNA轉(zhuǎn)陰，E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，同時表面抗原低于3000IU/mL，尤其是表面抗原低于1500以下的，可以加用長效干擾素，使用干擾素治療一年以后，大概有1/5的患者能夠清除表面抗原。如果干擾素治療半年，表面抗原能從1500降到200以下，那么這個患者表面抗原清除率可以達(dá)到50%以上。而有研究表明，停用核苷藥物換用干擾素，病毒會有70%左右的幾率反彈，所以推薦表面抗原低于1500的患者，可加用干擾素進(jìn)行治療，可以更安全地追求臨床治愈。

記者：鄭教授，部分乙肝患者還存在一種能不吃藥就不吃藥的心態(tài)，對此您有什么建議？

鄭素軍教授：就像我第一個問題里提到的，如果是第一種或第二種患者，病毒沒有激活，如果不進(jìn)行抗病毒治療，可能病毒能夠在體內(nèi)共存，肝硬化、肝癌發(fā)生率較低。但是一旦出現(xiàn)免疫激活，病毒量升高、轉(zhuǎn)氨酶異常，或者家里有肝硬化、肝癌家族史，最好還是按照醫(yī)生的治療方案，積極進(jìn)行抗病毒治療。

很多患者是擔(dān)心，開始吃抗病毒藥物之后可能需要終身服藥，他會有這樣的顧慮在臨床上很常見，但是任何事情都要權(quán)衡利弊。

第一，目前這些一線抗病毒藥物，高效低耐藥，安全性也有保障。當(dāng)然也有個別患者，體質(zhì)不同，可能會出現(xiàn)極少數(shù)的副作用，但是定期監(jiān)測，發(fā)生的概率都很低。

第二，在猶豫是否抗病毒治療的時候，要分析不治療可能帶來的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、肝癌這種風(fēng)險，和抗病毒藥物帶來的副反應(yīng)風(fēng)險哪個更大一點？如果不吃藥的話，可能得肝癌的風(fēng)險更高，還是建議積極抗病毒治療。