注意新冠肺炎患者出現肝損傷

文·李秀英 博士（西南醫科大學藥學院）

2020年1月30日世界著名醫學雜志《柳葉刀》在線發表了來自武漢的99例新冠肺炎患者的回顧性的臨床研究數據，作者分析了新冠肺炎患者的臨床特點。在99例患者中有43例患者出現了不同程度的肝功能生化試驗異常，其中1例表現為血清轉氨酶顯著升高（ALT 7590 U/L, AST 1445 U/L）。在75例患者中觀察到血清乳酸脫氫酶的升高，13例觀察到血清肌酸激酶的升高。文章沒有進一步分析這些酶學異常是否是新冠病毒感染本身引起還是所用藥物引起的肝損傷，也沒有描述這些患者是否有脂肪性肝病、病毒性肝炎等基礎肝臟疾病。2020年2月3日上海復旦大學生物醫學研究院藍斐，樊嘉等教授在bioRxiv在線發文提出：應在住院期間和治愈后不久對新冠肺炎患者進行肝功能異常的觀察和護理。最新發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中，也強調，“要注意洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能侵害等不良反應”。

冠狀病毒（2019-nCoV）感染屬于免疫發病機理，是過激的免疫反應制造的大量自由基引起的器官損傷。免疫反應強弱決定患者臨床癥狀的輕重。新冠病毒引起的炎性細胞因子風暴綜合征是一種危及生命的疾病，促炎細胞因子中的腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-18（IL-18）可導致肝臟、肌肉、心臟和腎臟等多器官損傷。肝臟是個化工廠，是解毒中心、免疫中心，代謝中心，疾病過程中出現肝臟損傷并不奇怪；同時新冠肺炎患者治療過程中需要應用許多中、西藥物，尤其是一些新的抗病毒藥物，對其毒副作用還不十分了解，所以在新冠肺炎患者治療過程中抓住主要矛盾的同時關注肝臟、保護肝臟，尤其是有肝臟基礎疾病（病毒性肝炎、脂肪性肝病等）的患者，十分重要。

肝臟損傷的共同病理基礎是炎癥，肝臟炎癥不僅見于幾乎所有原因所致肝病,而且常常貫穿病程始終。炎癥反應是機體抵抗外界損傷因子所發生的防御性反應，是由多種細胞、細胞因子參與的復雜反應。炎癥反應是一個多因素、多細胞、多通路、多層次、進行性的復雜病理生理反應。目前認為，炎癥反應通路可概括為誘導物→感受細胞→炎癥介質→靶組織四個步驟。減輕炎癥反應對新冠肺炎患者應該是有益的，腎上腺皮質激素的應用就是這個目的，但皮質激素有許多不良反應，只能選擇性應用。

由李蘭娟院士主持的“肝臟炎癥及其防治專家共識”中推薦意見5：抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療；推薦意見6：對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療。對于缺乏有效病因治療或暫不能進行病因治療的部分患者，更應考慮抗炎保肝治療；推薦意見8：抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異，各有特點，值得進一步研究。應結合各種病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進行適當選擇。

專家共識指出：甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多烯磷脂酰膽堿及雙環醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生化學指標。

目前對新冠狀病毒沒有特效藥。武漢金銀潭醫院啟動抗艾滋病藥物洛匹那韋和利托那韋治療2019-nCoV的臨床試驗；利巴韋林原在丙型肝炎中常規應用，現這些藥物作為推薦藥物被國家衛健委列在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》抗病毒用藥一欄中，是個無奈的選擇。瑞德西韋（Remdesivir）治療2019-nCoV 成新的熱議話題。實際上瑞德西韋尚未獲得任何國家/地區的批準，對MERS（中東呼吸綜合癥）和SARS（急性呼吸窘迫綜合征）的研究也尚在臨床前階段，體內外實驗研究表明有效。MERS和SARS病毒結構與2019-nCoV有相似之處，瑞德西韋用于美國患者2019-nCoV的治療屬于“同情用藥”方式，大規模臨床使用還需要更加嚴謹的臨床試驗來驗證。研發抗病毒藥就太難了，遠水救不了近火。只能在現有的抗病毒藥物中選擇。

根據文獻報道，水飛薊賓具有抗病毒作用。2013年在對甲型流感病毒(IAV)的研究中發現，水飛薊賓衍生物可以抑制IAV感染。2011年報道水飛薊賓具有抗 DNA病毒單純皰疹1型DNA和RNA病毒副流感（3型）RNA的活性。國內外研究還發現，水飛薊賓可以抑制丙型肝炎病毒和JFH1復制，進一步通過對HCV整個生命周期的研究發現，可以阻止3種病毒假質粒（HC V-pp，VSV-pp，ML V-pp）進入肝細胞，抑制HCV-pp在脂質中的侵入，同時可以阻止病毒在細胞與細胞間的傳播。

水飛薊賓是抗自由基的代表達藥物，又有抗炎保肝作用，對炎癥控制，緩解臨床癥狀可起到有益作用，水飛薊賓有無抗冠狀病毒作用，可作進一步驗證。