不同嚴重程度膿毒癥患者血小板計數和功能關系的觀察性研究

李瑞 ，田佳 ，徐志育 ，許玉瓊

1.深圳大學總醫院急診科，廣東深圳 518055；2.海南省人民醫院重癥醫學科，海南?？?570311

膿毒癥是急重癥中最常見的危重病之一，病死率高達30%～50%[1]。凝血功能障礙是膿毒癥病理發展過程中的重要機制之一，凝血指標的監測不僅為膿毒癥的診斷提供重要參考，也為輸血治療以及臨床采用必要的有創操作時機提供依據[2-3]。常規凝血功能檢測，如凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTI)、國際標準化率(INR)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)等只是檢測離體血漿和凝血連鎖反應中的一個點或一部分，不能反應凝血全過程。血小板計數僅能反應血小板數量，不能反應血小板的功能。血栓彈力圖是從血小板的聚集、凝血、纖溶等整個動態過程來監測凝血過程的分析儀。血栓彈力圖中兩側曲線的最寬距離（MA）表示血栓形成的最大幅度，反映了纖維蛋白和血小板的綜合作用，其中，血小板占據了主要作用，而MA值受血小板數量和質量的共同影響[4-6]。膿毒癥患者血小板計數的下降是否代表血小板功能以及凝血功能的下降，此時臨床操作如深靜脈穿刺、腰穿等能否進行有待探討。該研究方便選取2017年12月—2019年4月就診于海南省人民醫院重癥醫學科，臨床診斷為膿毒癥的84例患者，觀察不同嚴重程度下血小板計數與反映血小板功能MA值的關系，比較常規凝血功能檢測與血栓彈力圖對判斷膿毒癥患者凝血功能障礙的價值?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性的方便選取分析該科室臨床診斷為膿毒癥的患者，患者或家屬簽署知情同意書，該院倫理委員會批準通過研究。膿毒癥診斷根據膿毒癥3.0[7]。入科即行常規凝血功能及血栓彈力圖檢測，共入選84例患者，男性52例，女性32例，平均年齡(56.2±18.6)歲。其中肺部感染29例，腹腔感染19例，血流感染16例，泌尿道感染6例，中樞神經系統感染4例，其他感染10例。根據患者入院時生命體征及實驗室檢查等計算序貫器官衰竭 (sequential organ failure assessment,SOFA)評分。SOFA評分根據患者呼吸、凝血、肝臟、循環、神經、腎臟6個器官功能指標情況進行評分。根據SOFA評分進行分組，2~5分為輕度膿毒癥組；6~9分為中度膿毒癥組，10分及以上為重度膿毒癥組。

1.2 方法

納入研究的所有患者均在入院后2 h內取動脈血行凝血功能及血栓彈力圖檢測。血小板計數由邁瑞血液細胞分析儀檢測；常規凝血指標由邁瑞ExC810全自動凝血分析儀測定， 指標包括 PT、APTT、TT、INR、FIB、D-二聚體。血栓彈力圖是由的TEG〇R5000測定，指標包括最大血栓強度值(MA)，凝血反應時間(R)，血塊生成時間(K值)，血塊生成率(a角度)，凝血綜合指數（CI）。

1.3 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（）表示。3組資料比較采用單因素方差分析，LSD-t法進行兩兩組間比較。計數資料以頻數（%）表示，組間比較使用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組SOFA評分

輕度膿毒癥患者SOFA評分（3.5±2.1）分，中度膿毒癥為（5.6±2.3）分，重度膿毒癥為（10.1±3.4）分，差異有統計學意義（P＜0.001）；年齡比較差異無統計學意義（P=0.763）。 見表 1。

表1 不同嚴重程度膿毒癥患者的常規凝血功能指標比較（）

表1 不同嚴重程度膿毒癥患者的常規凝血功能指標比較（）

注：SOFA為序貫器官衰竭評分；PT為凝血酶原時間，APTT為部分活化凝血時間，TT為凝血酶時間；INR凝血酶原時間國際標準化比值；FIB纖維蛋白原；PLT為血小板；D-dimer為D-二聚體；*為輕度膿毒癥組與中度膿毒癥組比較，P=0.037；**為中度膿毒癥組與重度膿毒癥組比較，P=0.035

指標 輕度膿毒癥組（n=24）中度膿毒癥組（n=32）重度膿毒癥組（n=28）F值 P值年齡（歲）SOFA評分（分）PT（s）APTT（s）TT（s）INR FIB（g/L）PLT(×109/L)D-dimer（μg/L）55.0±19.6 3.5±2.1 13.2±1.3 36.3±4.5 18.2±2.2 1.2±0.3 3.3±1.2 198.3±102.7 3 136±2 250 58.2±18.7 5.6±2.3 15.5±2.5 38.2±5.5 17.5±2.1 1.3±0.2 3.2±1.6（138.4±92.6）*4 667±2 143 58.6±19.2 10.1±3.4 17.2±1.8 42.3±5.3 17.2±1.9 1.3±0.3 2.8±2.0（96.4±55.2）**5 436±2 967 0.270 42.410 3.630 4.120 1.580 1.210 0.700 9.240 6.260 0.7630＜0.001 0.0620 0.064 0.210 0.300 0.500＜0.001 0.052

隨著膿毒癥SOFA評分的增加，PLT計數逐漸減少（P＜0.001）；PT有延長趨勢，但差異無統計學意義 （P＞0.05）；INR有增高趨勢，但差異無統計學意義 （P＞0.05）；APTT 差異無統計學意義 （P＞0.05）；D-二聚體逐漸增加，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血栓彈力圖指標

隨著SOFA評分的增加，3組MA值比較差異有統計學意義（P=0.944）；兩兩比較中，輕度膿毒癥及中度膿毒癥組中無明顯變化，差異無統計學意義（P=0.158）；中度膿毒癥與重度膿毒癥組相比MA值下降，差異有統計學意義（P=0.015）；R值(min)有減短趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；CI值提示出血傾向加重，但差異無統計學意義（P＞0.05）。K 值（min）與 a角度 3 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 2。

表2 不同嚴重程度膿毒癥患者血栓彈力圖相關指標比較（）

表2 不同嚴重程度膿毒癥患者血栓彈力圖相關指標比較（）

注：MA為最大血栓強度值，R為凝血反應時間，K值為血塊生成時間，a角度為血塊生成率，CI值為凝血綜合指數；*為輕度膿毒癥組與中度膿毒癥組比較，P=0.087；**為中度膿毒癥組與重度膿毒癥組比較，P=0.015

指標 輕度膿毒癥組（n=24）中度膿毒癥組（n=32）重度膿毒癥組（n=28）F值 P值R 值（min）K 值（min）a 角度（°）MA 值（mm）CI值6.0±0.8 2.0±0.5 61.2±7.0 63.4±7.8-0.2±2.0 5.9±1.2 2.2±1.0 60.1±9.8（60.2±8.6）*-0.6±1.7 5.9±1.5 2.3±1.2 60.0±10.2（46.8±6.8）**-1.5±2.3 0.060 0.640 0.130 34.540 2.950 0.944 0.531 0.876＜0.001 0.058

3 討論

該觀察研究顯示，隨著膿毒癥嚴重程度的升高，凝血功能障礙加劇，血小板計數逐漸下降，中度膿毒癥組與輕度膿毒癥組MA值無明顯差異，重度膿毒癥組MA值明顯下降。

膿毒癥在內毒素、促炎因子等作用下，內皮細胞損傷，凝血系統激活，大量消耗凝血因子，纖溶亢進，導致凝血障礙。該研究顯示，隨著膿毒癥嚴重程度的增加，血小板計數由（198.3±102.7）×109/L 下降至（96.4±55.2）×109/L。文獻報道[8-11]，30%～60%的膿毒癥患者可發生血小板計數減少,血小板計數減少與膿毒癥休克的發生率及病死率相關。分析其原因為隨著膿毒癥的發生與發展，血小板過度活化，血小板的局部聚集及消耗導致血小板計數進行性減少。然而，血小板計數的變化與血小板功能的變化并不總是一致。

MA值指血栓彈力圖上的最大振幅，反映正在形成的血凝塊的最大強度及血凝塊形成的穩定性。MA值反映的是纖維蛋白原和血小板兩個因素的影響，尤其是受血小板的質量和數量的總體水平影響，其相對于單一血小板計數更能客觀反應綜合的凝血狀態[12-13]。該研究顯示，隨著膿毒癥嚴重程度的增加，MA值減小，輕度膿毒癥與中毒膿毒癥MA值無明顯改變，分別為(63.4±7.8)mm vs(60.2±8.6)mm，而重度膿毒癥MA值明顯下降至（46.8±6.8）mm（P＜0.05）。原因可能為膿毒癥早期高凝狀態導致的消耗性血小板計數的輕度下降并不代表血小板功能的下降，反而在膿毒癥早期高凝狀態下血小板計數輕度下降的同時MA反而可能升高。與該研究類似，Ostrowski等[14]的研究顯示，在低凝及高凝狀態下，MA值并不總與PLT相關，僅僅在正常凝血狀態下MA值才與 PLT 相關 （r=0.55~0.67，P＜0.01）；MA 值正常范圍內 （50~70）mm， 其 PLT 計數可在 （74~91）×109/L。Saini A等[15]的研究中顯示，血小板計數在 118（80~144）×109/L 及 88（76~120）×109/L 時，其對應的 MA 值分別在 57（51~62）mm 及 57（54.3~62）mm，并無明顯變化。

De Pietri等[16]的研究顯示，膿毒癥早期MA可能升高，提示高凝狀態，可用于指導臨床抗凝治療。隨著膿毒癥嚴重程度的增加，尤其是進展為多臟器功能衰竭后，骨髓抑制，血小板生成減少，未成熟血小板的過度釋放導致血小板功能障礙[17]。MA的下降已提示膿毒癥達到較重的程度，Ostrowski等[14]的研究顯示，MA值的下降是嚴重膿毒癥患者28 d高病死率的獨立預測因素。

臨床上觀察到部分輕中度膿毒癥好轉后血小板自動回升至正常范圍而無臨床出血情況的發生。所以臨床觀察到血小板輕度下降時無需輸注血小板。另外，如有血小板計數下降而需必要的有創操作，如深靜脈穿刺時可查MA值以進一步評估凝血狀態。有研究顯示[18-19]，使用TEG指導輸血可減少血制品的輸注。Barker Erin E等[20]的研究顯示，使用TEG更有益于指導血小板的輸注。

該觀察研究顯示，隨著膿毒癥嚴重程度的增加，血小板計數逐漸下降，反映血小板功能的MA值在輕中度膿毒癥無明顯差異，在重度膿毒癥時明顯下降，提示輕度膿毒癥患者雖有血小板計數下降，但MA值未伴隨下降，而僅在重度膿毒癥時才出現明顯下降。

但該研究樣本數較少，可進一步展開多中心的大樣本量的觀察性研究以進一步驗證血小板及MA的關系，進一步臨床試驗研究驗證以此指導有創操作及輸血治療的時機，比如可以有創操作的MA值及輸注血小板的MA界值。