HE4、CA125、ROMA及CPH-I在卵巢腫瘤中的診斷研究

袁 偉，李海燕*

（1.福建省福州市福清市醫院婦科，福建 福州 350300；2.云南省大理市大理大學第一附屬醫院婦產科，云南 大理 671000）

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月～2017年12月于大理大學第一附屬醫院婦科行手術治療的患者65例：包括OC患者45例，均為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，年齡22～64歲，平均49.38歲；卵巢良性腫瘤患者20例，年齡25～67歲，平均44.7歲。均術前采血檢測CA125與HE4。所取病例一般資料完善，且為初治患者，術前未曾接受放化療，實施相關檢查排除影響實驗結果的其他疾病。

1.2 方法

1.2.1 HE4和CA125的測定

采集所有研究對象術前1天空腹靜脈血5 mL，靜置離心（3000 r/min）后取上層血清，零下80攝氏度冰箱中存儲待測。HE4采用酶聯免疫試驗檢測，試劑盒購自生工生物工程（上海）股份有限公司。血清CA125檢測結果由大理大學第一附屬醫院檢驗科提供。CA125＞35 U／m為陽性；HE4＞105.1 pmol／L為陽性。

1.2.2 CPH-I和ROMA的計算

絕經前預測指數(PI) ＝-12.0＋2.38×ln（HE4）＋0.0626×ln（CAl25）；絕經后PI＝-8.09＋1.04×ln（HE4）＋0.732×ln（CAl25）；ROMA（%）＝Exp(PI)／[1＋Exp（PI）]×100。（其中ln為自然對數，Exp為以e為底數的指數函數）。絕經前ROMA（%）≥11.4%為卵巢惡性腫瘤高風險；絕經后ROMA（%）≥29.9%為高風險。CPH-I＝-14.0674＋1.0649×log2（HE4）＋0.6050×log2（CA125）＋0.2672×年齡/10；CPH-I預測概率值（%）＝e（CPH-I）/[1＋e（CPH-I）]×100。PP（%）≥7.0%為卵巢癌高風險。

1.3 統計方法

研究數據呈偏態分布，采用中位數（M）表示；組間多個樣本比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩獨立樣本比較采用Mann-Whitney U檢驗。以卵巢良性腫瘤作為參考人群，計算出各指標的診斷性能，包括靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、陽性預測值（PV+）及陰性預測值（PV-）,繪制受試者工作特征曲線（R O C），計算出曲線下面積（AUC）。Sen、Spe、PV+、PV-的比較采用配對設計的x2檢驗。數據均采用SPSS 17.0進行統計分析，P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組中血清CA125、HE4值及ROMA、CPH-I水平

血清CA125、HE4、ROMA及CPH-I在卵巢惡性腫瘤組的水平較良性腫瘤組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。四者水平均與分化程度呈負相關（r分別為-0.387，-0.502，-0.740，-0.740，差異有統計學意義（P＜0.05）。臨床分期為晚期的CA125、HE4、ROMA及CPH-I水平均高于早期，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 CA125、HE4、ROMA及CPH-I的診斷效能比較

ROMA、CPH-I的靈敏度優于HE4，差異有統計學意義（P分別為0.004、0.008＜0.05），HE4、ROMA、CPH-I的特異度優于CA125，差異有統計學意義（P分別為0.01、0.031、0.025＜0.05），ROMA、CPH-I的陰性預測值均高于HE4，差異有統計學意義（P分別為0.008、0.01＜0.05）。以病理診斷結果為金標準、卵巢良性腫瘤為對照， CA125、HE4、ROMA、CPH-I的AUC分別為0.885、0.951、0.963、0.957，差異有統計學意義（P＜0.001）； 其中HE4、ROMA、CPH-I的AUC均高于CA125，差異有統計學意義（P＜0.05）。但HE4、ROMA、CPH-I之間無統計學差異，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

OC僅占婦科腫瘤的3%，但死亡率卻居婦科腫瘤首位。多數OC患者發病隱匿，早期癥狀輕，加上患者健康意識薄弱，70～75%的患者被診斷出來時已為晚期。因此，提高OC診斷效率，對延長患者的生存時間、改善預后具有重要意義。

目前臨床上檢測OC最常用的腫標是CA125，研究表明，除外惡性的病變，良性的卵巢囊腫、子宮內膜異位癥、子宮平滑肌瘤或生理變化也常伴有CA125的升高，可見其特異性較差。HE4特異性雖好，但靈敏度卻不及CA125。本研究中以卵巢良性腫瘤組為對照，計算得出CA125的靈敏度較HE4高（86.67% VS 73.33%），但差異并無統計學意義，特異度HE4優于CA125，差異有統計學意義（95% VS 75%，P＜0.05），陽性預測值及陰性預測值無差異（P＞0.05）。繪制ROC曲線，得出曲線下面積AUC：HE4大于CA125，差異有統計學意義（0.951 VS 0.885，P＜0.001），說明HE4診斷OC具有更高的準確性。

ROMA是根據患者血清HE4、CA125值和絕經狀態來評估卵巢腫瘤良惡性的風險指標。本研究計算得出ROMA診斷OC的靈敏度優于HE4（93.33% VS 73.33%，P＜0.05），特異度優于CA125，差異有統計學意義（90% VS 75%，P＜0.05）。比較三者曲線下面積AUC，得出ROMA高于CA125，差異有統計學意義（0.963 VS 0.885，P＜0.001），與HE4比較無統計學意義（0.963 VS 0.951，P＞0.05）。這表明ROMA診斷卵巢癌時結合了HE4高特異度與CA125高靈敏度的優勢，診斷效能較單一指標更好。

然而，絕經定義模糊：年齡超過50歲/停經一年以上/血清促卵泡激素（FSH）水平升高超過40U/L等，使得判斷患者絕經與否變成一種挑戰。2015年，Karlsen等提出了一個新的OC預測模型——CPH-I，該預測模型需要了解患者血清HE4、CA125水平及年齡。本研究結果顯示卵巢惡性腫瘤組的CPH-I值高于良性組，差異有統計學意義（P＜0.05）。CPH-I水平與OC組織的分化程度呈負相關，差異有統計學意義（r=-0.740，P＜0.05）；晚期OC的CPH-I水平高于早期，差異有統計學意義（P＜0.05）。證明CPH-I同樣可以用來鑒別卵巢腫瘤良惡性，協助預測疾病進展情況。Karlsen等[4]以246例EOC患者和809例卵巢良性疾病患者為研究對象，設置CPH-I的臨界值為7%，則其診斷為EOC的AUC為0.925，靈敏度為82.0%，特異度為88.4%，亞洲地區患者AUC為0.945（亞洲患者包括308例中國非大陸患者），靈敏度為75.7%，特異度為95.2%。本研究得出的特異度（95%）、AUC（0.957）與上述研究中亞洲人群相似，但靈敏度（91.11%）較其偏高，考慮本研究的樣本量少或種族個體差異均可能造成影響。

本研究比較CPH-I與ROMA的診斷效能，結果顯示：二者的靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值，差異均無統計學意義（P＞0.05）；比較曲線下面積AUC，差異也無統計學意義（P＞0.05）。但CPH-I的靈敏度優于HE4，特異度優于CA125，AUC高于CA125，差異有統計學意義（P＜0.05）。根據諸多學者及本次研究結果得出：CPH-I與ROMA的診斷效能相當，優于任何單一指標。盡管CPH-I診斷效能與ROMA相似，但該指數不需了解絕經狀態，而是容易獲得且明確的年齡因素，若未來替代ROMA指數應用于臨床，是非常值得期待的。

可見聯合CA125、HE4的CPH-I、ROMA在鑒別OC與卵巢良性腫瘤時，優于單一的CA125或HE4；HE4單獨診斷卵巢腫瘤的價值要優于CA125單獨診斷。但本次研究對象中惡性腫瘤僅收集了上皮性的，未納入非上皮性及轉移性的腫瘤，且樣本量較少，故對于各項指標在診斷卵巢癌的性能方面，還需進一步擴大樣本量，并在不同地區人群中收集樣本去深入研究。