阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗使肝癌治療燃起希望

胡捷 周儉

肝細胞癌(以下簡稱“肝癌”)是一種高度惡性腫瘤，雖然其發病率居國際第6位，但死亡率卻高居第4位[1]。我國肝癌患者占全球的55%，60歲以下男性中，肝癌是最常見和死亡率最高的腫瘤疾病[2]。肝腫瘤切除術仍是目前肝癌根治性治療的最主要手段，但超過80%的肝癌患者因處于中晚期而失去獲得根治性治療的機會[3]，因為肝癌對傳統的放療及化療均不敏感，晚期病例5年生存率極低。2007年，索拉非尼(多吉美)被美國FDA批準用于治療不可切除的肝細胞癌，這是歷史上第一個被證實具有確切療效并可用于晚期肝癌一線治療的靶向藥物[4]。索拉非尼既可通過阻斷腫瘤細胞信號通路直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。但即便是這樣具有劃時代意義的靶向藥，晚期肝癌患者總體生存的延長時間仍不到3個月。

此后十幾年，先后出現了一些新的抗肝癌靶向藥物(被批準用于二線治療的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗以及用于一線的侖伐替尼)，但療效均未超過索拉非尼。最近很熱的免疫檢查點抑制劑PD-(L)1單抗在多種實體瘤領域取得不錯的結果，但在肝癌的治療上也鎩羽而歸。數據顯示，幾種抗PD-(L)1單抗在肝癌中的緩解率(ORR)都僅有15%～20%；Ⅲ期臨床研究中，CHECKMATE-459研究一線單藥治療和KEYNOTE-240研究二線單藥治療均告失敗。

這種局面一直持續到2019年的ESMO大會，研究者公布了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(T+A方案)一線治療肝癌患者的初步臨床數據，顯示雙藥聯合的總體生存率和無進展生存率均顯著超過索拉非尼，2020年正式發表在新英格蘭醫學雜志的IMbrave150試驗數據(NCT03434379)進一步證實了該結果[5]。免疫檢查點抑制劑阿替利珠單抗是一種人源化抗PD-L1抗體，可作用于PD-1和B7.1發揮抗腫瘤免疫活性。貝伐珠單抗是一種抗血管生成抗體，同時具有免疫調節作用，可通過逆轉VEGF介導的免疫抑制來促進T細胞浸潤到腫瘤中，增強抗癌免疫，雙藥聯合產生協同作用[6]。此前這兩種單抗聯合用于一線治療腎癌和一線治療非小細胞肺癌(NSCLC)的兩項臨床Ⅲ研究已取得成功。

IMbrave150的成功打破了索拉非尼、侖伐替尼TKI抑制劑對肝癌一線治療的統治地位。該研究結果顯示,阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組(336例)中位無進展生存時間為6.8個月，顯著優于索拉非尼組(165例)的4.3個月(HR=0.59，P<0.001)[5]。值得關注的是，在197例中國人群數據中，入組患者基線合并HBV感染、伴肝外轉移和大血管侵犯的比例較全球人群更高，患者特征更符合中國臨床實踐，療效結果提示，相較于索拉非尼組，聯合治療可以顯著延長患者PFS (5.7比3.2個月)和OS(NE 比11.4個月)，降低疾病死亡風險56% (95%CI: 0.25, 0.76)。該研究不僅建立了療效優于索拉非尼的方案，也開創了肝癌雙藥聯合治療的成功先例。各種組合的免疫檢查點抑制劑(PD-1抗體或PD-L1抗體)聯合抗血管生成藥物(侖伐替尼或卡博替尼等)治療晚期肝癌的臨床試驗相繼開展(NCT03713593/NCT03755791)，為肝癌的藥物治療打開了一扇全新的大門。根治性切除術后的高危復發肝癌患者采用T+A預防性治療的的三期臨床試驗也在進行中(NCT04102098)。

雖然T+A組合可以獲得客觀應答率27.3%，但是單藥阿替利珠單抗或貝伐珠單抗也能獲得分別為17%和13%～14%的客觀應答率。 問題是聯合用藥是有協同作用(1+1>2)還是僅僅表現為簡單的疊加作用，我們不能簡單地關注某個時間點的應答率，還應該關注由免疫激活導致的抗腫瘤應答的深度及持續時間[7]。雖然IMbrave150研究并沒有給出此類數據，但相信后續研究會繼續完善數據，從而得到更全面的結論，如果僅僅是疊加效應，我們序貫給藥是不是也能得到相同的結果呢？

雙藥聯合的療效固然值得期待，但不良反應是一個無法回避的話題。在貝伐珠單抗治療肝癌的II期臨床試驗中，III級和III級以上的出血并發癥發生率為7%～19%[7]。這些研究中包含了部分Child-Pugh B的病例，而Child-Pugh B的病例更容易出現門脈高壓、食管胃底靜脈曲張。而IMbrave150臨床試驗中，排除了Child-Pugh B的病例，并且所有入組病例均行內鏡檢查以排除食管胃底靜脈曲張。即便經過如此嚴格的挑選，在T+A治療組仍有25.2%的患者因使用貝伐珠單抗導致出血，而索拉非尼組出血患者為17.3%。發生致命性的大出血或消化道穿孔的患者85.7%(6/7)發生在T+A治療組。因此在臨床實際應用時，特別是擴大應用范圍時，應嚴格評估患者的出血風險。

另一個尚待解決的問題是，目前尚無足夠強的證據證明某個生物標志物可以預測哪一類肝癌患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后產生應答。通過分子標志物來篩選適合用藥的肝癌亞群，可以顯著減少醫療支出，同時減少無效用藥及降低不必要的藥物不良反應，達到精準治療。雖然PD-L1的表達水平在某些實體腫瘤中可以作為治療應答分子標記，如T+A方案治療腎癌[8]，但是在肝癌中尚存在爭議。IMbrave150研究中，并沒有特別關注PD-L1的表達狀態，僅36%的患者檢測了PD-L1的表達，有限的數據顯示，T+A治療組PD-L1的陽性率高達64%，這是否也是該臨床試驗能拿到陽性結果的重要原因之一呢？后續可以通過完善檢測并延長隨訪時間進一步評估PD-L1表達水平是否可作為篩選用藥患者的指標。肝癌靶向藥中唯一有分子標記物作為入選指示的藥物是雷莫蘆單抗。在雷莫蘆單抗的全球、隨機、雙盲REACH試驗中治療組平均總生存期為 9.2 個月，安慰劑治療組為 7.6 個月，OS 沒有統計學意義，試驗宣告失敗。通過亞組分析發現，在AFP≥400 ng/mL的患者中,治療組的平均總生存期為 7.8 個月，而安慰劑組僅為 4.2 個月，差異顯著。重新招募病例進行的REACH-2試驗進一步證實了該結論[9]。REACH-2研究是在生物標志物選擇的肝癌患者中第一個獲得陽性結果的III期臨床試驗。

總之，IMbrave150研究結果令人鼓舞，晚期肝癌的總體生存率可能因此被改寫。但是我們也應看到，目前單藥治療肝癌的療效仍沒有超過十幾年前即上市的索拉非尼。多藥聯合固然可以提高療效，但毒副作用也會顯著提高。因此臨床試驗的設計需明確聯合的藥物是協同效應還是疊加效應，如果是疊加效應是否可以改為序貫用藥，以減輕藥物的不良反應。晚期肝癌的治療之路雖漫長但充滿希望。