瞼板腺功能障礙的危險因素研究進展

李博文，徐 梅

0引言

瞼板腺是位于瞼板，形狀呈管狀，且具有分泌功能的皮脂腺[1]。瞼板腺分泌的瞼脂被遞送到眼表，覆蓋在水液層表面形成脂質層并提供淚膜穩定性，防止微生物和有機物的侵害。目前，國際上將瞼板腺功能障礙定義為“瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)是一種慢性彌漫性瞼板腺異常，其特征是末梢導管阻塞和/或腺體分泌物質/量的變化，從而導致淚膜改變，引起眼部刺激癥狀，臨床上表現為顯著的炎癥和眼表疾病”[1]。MGD尚無統一診斷標準，文獻報道的MGD發病率各地區差異較大[2]。2011年，瞼板腺功能障礙國際研討會建議根據患者干眼癥狀嚴重程度、瞼板腺分泌能力、瞼脂質與量的異常、瞼板腺形態、眼表染色情況、淚膜脂質層厚度、淚膜穩定性等指標來診斷MGD[3]。同時按照瞼板腺分泌率將MGD分為高分泌狀態和低分泌狀態兩種類型，而低分泌狀態又分為腺泡萎縮型和阻塞型(瘢痕型和非瘢痕型)[1]。不同類型的MGD可能有不同的原發或繼發危險因素,其中最常見的是以腺體或瞼板腺開口阻塞為特征的低分泌因素，如粘膜型類天皰瘡是導致阻塞型瘢痕型MGD的繼發因素，脂溢性皮炎和痤瘡/酒渣鼻是阻塞型非瘢痕型MGD的繼發因素[1]。為提高臨床診治MGD的效率，本文就MGD危險因素的研究進展作一綜述。

1眼部危險因素

1.1瞼緣炎瞼緣炎是累及瞼緣的一種慢性炎癥性疾病，可分為前瞼緣炎和后瞼緣炎，因后瞼緣炎累及瞼板，導致瞼板腺阻塞，故常常與MGD同時存在。某些形式的后瞼緣炎最初可能與產生過多的瞼脂有關, 大量的瞼脂阻塞了瞼板腺開口，引起導管上皮炎癥和過度角化[2]。在一項對慢性瞼緣炎患者和正常人的對照觀察研究中發現，患有慢性瞼緣炎的患者中有74%出現瞼板腺丟失，而在正常人中，僅有20%出現瞼板腺丟失[2]。有文獻報道了對一組年齡20～74歲的角結膜炎且伴有慢性瞼緣炎患者的觀察結果，發現所有受試者瞼板腺開口處瞼脂呈牙膏狀混濁，提示其存在瞼脂分泌瘀滯[4]。

1.2眼表微生物瞼脂中存在的共生生物(如葡萄球菌)也可導致MGD。這類共生生物具有脂解酶，能夠分解中性脂肪和酯類，將甘油酯和游離脂肪酸(極性脂質)釋放到淚膜中，從而改變瞼脂的成分，導致淚膜不穩定，同時，瞼脂中存在的膽固醇酯又會刺激這類共生生物增殖[5]。此外，螨蟲感染可能也與MGD有關，蠕形螨和短毛螨是兩種人類可感染的螨蟲類型[6]。一項研究表明，蠕形螨感染可加重上瞼板腺缺失，且蠕形螨感染數量越多，瞼板腺缺失越重[7]。蠕形螨在MGD病理中的作用尚未完全闡明，但是，根除蠕形螨特別有助于緩解相關的眼部癥狀[6]。因此，在MGD中蠕形螨感染可能具有致病作用。

2系統性危險因素

2.1性激素水平瞼板腺內存在雄激素和雌激素受體，且瞼板細胞包含性激素類固醇的內分泌合成和代謝所必需的酶[8]。雄激素可刺激瞼脂分泌并抑制炎癥，而雌激素可導致炎癥[9]。目前已在臨床上發現了許多雄激素耗竭導致MGD的情況，包括使用抗雄激素藥的個體(治療前列腺肥大、前列腺癌等)，患有完全雄激素不敏感綜合征和干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)的患者[8]。

2.2干燥綜合征SS是一種自身免疫性疾病，影響外分泌腺體的水液分泌能力(包括淚腺和唾液腺)，并導致水液缺乏型干眼癥。有文獻報道，SS患者較非SS干眼癥患者瞼板腺功能損害更大，其瞼板腺分泌能力及瞼脂質量更差，而且SS患者上瞼板的瞼板腺損害更為明顯[10-11]。Goto等[12]報道SS水液缺乏組的淚液蒸發率高于非SS水液缺乏組，其中與淚液蒸發相關的脂質層厚度及瞼板腺分泌能力這兩個指標相較于非SS組，SS組顯著降低。有相關文獻報道了SS患者眼表上皮的角質化，并假設這可能與SS相關的MGD有關[2]。關于SS患者中MGD的發生是源于慢性水缺乏和/或眼表損傷還是由于其他因素所致仍需要進一步研究來闡明。

2.3 Stevens-Johnson綜合征Sotozono等[13]對Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)患者的慢性眼部表現和嚴重程度進行了評估和分級，并觀察到138眼中111眼(80.4%)瞼板腺受累。在一項對32例泰國SJS患者的觀察研究中發現，有29例患者(90.6%)在該病急性期有嚴重的眼部并發癥史，并且在所有患者中均發現上瞼或下瞼的瞼板腺部分或全部喪失[14]。

2.4慢性移植物抗宿主病60%～90%的慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease，GVHD)患者均出現眼部表現。盡管尚不清楚眼部GVHD的發病機理，但目前已知其會通過在CD4和CD8 T細胞上呈遞抗原而發展為眼表炎癥和纖維化[2]。在一項對53例接受同種異體或自體干細胞移植的患者進行的前瞻性研究表明，繼發于慢性GVHD的干眼癥患者也可能會出現重癥MGD[2]。Kim等[15]研究表明，造血干細胞移植術(HSCT)后早期(術后2～3mo)可觀察到眼表損害及瞼板腺阻塞。

2.5先天性疾病Turner綜合征、外胚層發育異常、唇腭裂、無絨毛外胚層發育不良綜合征等先天性疾病均可表現為先天性瞼板腺分泌減少，同時還可觀察到此類患者瞼板腺腺體擴張、延長及近端腺管迂曲[5]。雙行睫也是一種先天性的發育異常，表現為正常睫毛后方生長的附加睫毛取代了瞼板腺的位置，使得瞼脂分泌不全，導致MGD[5]。這種情況也可繼發于眼瞼粘膜皮膚疾病或常染色體顯性遺傳性淋巴水腫[16]。

2.6血脂異常Robin等發現MGD患者血脂異常的患病率顯著高于非MGD患者[17]。Braich等[18]發現甘油三酯和低密度脂蛋白是導致MGD的相關因素。目前，Ω3脂肪酸已被證明可改善高甘油三酯血癥，減輕MGD。Weintraub等[19]探討了口服Ω3脂肪酸對阻塞型MGD和瞼緣炎患者瞼板腺健康與瞼脂質量之間的關系，該研究表明，與對照組相比，試驗組1a后瞼板腺阻塞和瞼脂質量得到改善，同時還證實了Ω6與Ω3的脂肪酸比例更高時，促炎性前列腺素E2(PGE2)增多以及抗炎性前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E3(PGE3)減少，從而促進炎癥發展，加重瞼緣炎，導致MGD。

3治療相關危險因素

3.1抗抑郁藥抗抑郁藥可能會增加干眼癥(包括蒸發過強型干眼)的風險。巴西的一項研究顯示，抗抑郁藥是導致干眼的危險因素之一[20]。近年文獻表明，抗抑郁藥5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)通過增加淚液5-羥色胺的水平，使淚液分泌減少，淚液滲透壓增高來加重干眼癥，破壞了角膜上皮屏障，并促進眼表的炎癥反應。同時，5-羥色胺還通過激活NF-κB信號傳導在角膜上皮細胞中引起炎癥反應和細胞凋亡[21]。但抗抑郁藥導致蒸發過強型干眼是否是因為MGD導致的瞼脂異常所致，目前還缺乏有力證據，尚需進一步研究證實。

3.2抗組胺藥抗組胺藥與干眼有關。一項前瞻性研究證實，全身使用抗組胺藥可能增加干眼癥的患病率[2]。但抗組胺藥物導致干眼是否是由于其對瞼板腺結構和功能產生的影響所致，還需進一步證實。

3.3 13-順式視黃酸13-順式視黃酸在臨床上常用于痤瘡治療。已有文獻證明13-順式視黃酸會導致瞼板腺分泌異常，瞼板腺萎縮，眼表疾病指數(ocular surface disease index, OSDI)問卷評分及淚膜破裂時間(tear break-up time, TBUT)降低，淚膜滲透性增加和干眼癥狀[5,22]。視黃酸衍生物也可促進MGD和蒸發過強型干眼的發生[22]。

3.4局部眼液目前已發現某些局部用藥可改變瞼板腺功能。使用局部腎上腺素會引起瞼板腺導管上皮過度角質化，導致瞼板腺堵塞和擴張[5]。抗青光眼藥物(如局部β受體阻滯劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑)與瞼板腺形態變化有關，導致腺泡面積減少，腺泡密度降低和腺泡壁形態不規則[23]。Lee等[24]觀察到45例長期使用(大于1a)局部前列腺素類似物的正常眼壓青光眼患者出現了瞼脂異常，且患者依從性越高，瞼板腺功能越差。此外，滴眼液中存在的苯扎氯銨防腐劑也與瞼板腺結構的改變有關，從而導致MGD[23]。

3.5手術角膜屈光手術可造成感覺神經損傷，使角膜敏感性降低，導致神經性干眼癥[25]。同時也有報道證實，角膜屈光手術引起干眼的原因可能與手術后功能性瞼板腺減少有關，導致術后慢性淚膜功能障礙[26]。近年來，有文獻報道白內障超聲乳化摘除術以及小梁切除術也可導致MGD[27-28]。Fukuoka等[29]觀察到瞼板腺囊腫及術后患者出現瞼板腺的丟失和縮短。Ghasemi等[30]還發現玻璃體切割手術后患者Schirmer試驗結果較正常降低，但是否由于手術對瞼板腺造成影響而導致Schirmer降低還需進一步證實。

3.6配戴角膜接觸鏡據報道，使用角膜接觸鏡與瞼板腺形態改變和功能降低有關。角膜接觸鏡配戴者的瞼板腺丟失率更高，并且這種變化是不可逆的[31]。此外，瞼脂質量異常和瞼緣異常與角膜接觸鏡配戴時間呈正相關[32]。長期配戴角膜接觸鏡者可能發生瞼板腺慢性炎癥，而且脫落的上皮細胞積聚造成腺體開口堵塞從而導致MGD[33]。

4環境因素

環境因素(如地理、溫度、濕度、用眼強度)可能導致MGD的發生。流行病學調查顯示，亞洲人口中MGD的發生率顯著增加，這可能與溫度、濕度和空氣質量等地理環境差異有關[2]。Hwang等[34]在小鼠模型中通過低濕度干燥刺激后，觀察到小鼠瞼板腺導管擴張，繼而出現腺體萎縮和分泌不足。

5年齡

衰老是MGD的已知危險因素。Hykin和Bron在一項針對80位5～87歲受試者的橫斷面研究中發現，隨著年齡的增長，瞼緣血管化、角質化、毛細血管擴張和瞼板腺分泌物不透明性會逐漸加重[2]。另有研究證明，衰老可使瞼板腺腺泡上皮細胞萎縮，脂質產生減少，并且隨著中性和極性脂質分布的變化，瞼脂組成也發生改變[5]。老化的瞼板腺，其瞼板細胞分化降低。這些變化與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的表達降低有關，導致黑色素細胞分化和脂質合成減少，從而造成腺體萎縮[34-35]。

近年來，兒童MGD屢見不鮮。有學者對99例無干眼病史的兒童進行了瞼板腺形態學觀察，發現其中有42%的受試兒童存在瞼板腺萎縮，37%出現瞼板腺扭曲[36]。Zhao等[37]研究了266例266眼無眼表功能障礙相關癥狀或體征的兒童，結果表明存在生理性結膜濾泡的兒童較正常兒童的瞼板腺扭曲及丟失率更高，且瞼板腺丟失與年齡呈正相關。

6小結

瞼板腺功能障礙相關危險因素眾多，且該疾病的發生發展可能往往非單一因素導致，臨床上需要醫師通過詳細詢問患者的病史、認真查體再結合輔助檢查結果等從多方面尋找病因，以便在對癥治療的基礎上做到對因治療。同時，目前MGD相關危險因素的一些病因機制尚未完全被證實，需要未來進一步研究，以更好地幫助臨床診斷及治療。