人工智能在眼科領域的應用進展

黑環環，吳惠琴

0引言

2017/2019年，人工智能(artificial intelligence，AI)連續三次被寫進政府工作報告，隨著“健康中國”戰略的提出，“人工智能+醫療”迅速被推上“快車道”。在眼科領域，眼科疾病患病人數隨著人口老齡化正在不斷增加，很多情況下，早期發現并及時干預可以預防失明。傳統的眼科診斷依賴醫生的經驗和專業知識，而我國眼科醫生不足這一短板暴露日益明顯。眼科診斷很大程度上依賴于影像學檢查，基于深度學習方法的AI可以快速、無創地分析海量數據集的圖像信息，并能識別、定位和量化疾病特征。因此，加快AI深入應用到眼科，有可能徹底改變現有的疾病診斷系統?；趫D像識別的醫學輔助診斷系統有助于大規模人口疾病篩查，提高臨床工作效率，為緩解醫療資源短缺提供了新途徑。本文圍繞AI的發展歷程及其在眼科的應用現狀進行綜述，指出潛在挑戰并對應用前景進行展望。

1 AI的定義與發展

AI是一門用于研究如何利用計算機實現從人類思考的角度去決策事物的新的技術科學，集合了計算機科學、哲學、數學、邏輯學等多學科交叉的前沿科學[1]?！叭斯ぶ悄堋边@一術語最早于1956年由麥卡塞、明斯基等學者在達特茅斯會議上提出，他們共同探討機器模擬智能的相關理論和原理，為AI的發展奠定了基礎，但進一步研究發現實際操作中遇到的挫折遠遠超出他們的預想，AI的發展進入第一次低谷；80年代初，醫學專家系統高速興起，隨后人們發現其應用領域較為狹窄且維修費用高，AI的發展進入了第二次低谷；1997年，“深藍”機器人擊敗世界象棋冠軍卡斯帕羅夫，AI的發展再一次被人們提上日程。經歷三次高潮，兩次低谷后，隨著大數據的儲存及科研人員的不懈努力，目前AI正處于快速發展期[2-3]。人工智能機器學習(machine learning，ML)的基本方法是通過開發從數據中提取通用原則的算法數學模型，訓練數百萬張帶注釋的圖片數據庫分析總結規律，對新的數據進行預測[4]。隨著圖形處理單元的出現，數學模型的進步，大數據集和低成本傳感器廣泛使用，ML的一個新的子領域——深度學習(deep learning，DL)迅速崛起，DL主要有卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)和人工神經網絡(artificial neural network，ANN)。ML和DL的總體潛力包括篩查、診斷、分級以及指導治療[5]。DL核心思想是神經網絡，不僅可以作為分類器，還可以作為特征提取器。因此，單個深度神經網絡可以同時執行這兩種任務，并且可以學習聯合提取適合于給定分類問題的特征并對其進行分類。這種深度網絡允許完全端到端的訓練，直接從輸入信號中識別輸出類別[6]。最適合成像數據的深度學習結構是CNN，CNN編碼神經元之間的連接模式，卷積數字濾波器使單個神經元只處理其接收子域的數據，并模擬其對視覺刺激的響應，處理圖像過程中的濾波器疊加在一起，創建越來越多的描述性和復雜的特征檢測器，經過大量帶注釋數據集的訓練，CNN允許計算機識別視覺模式[7]。

2眼內手術機器人

2016-09，英國John Radcliffe醫院的Robert MacLaren教授通過操縱桿和觸摸屏操作機器人剝除了患者Bill Beaver右眼黃斑部厚度僅0.01mm的視網膜前膜，此臺Preceyes機器人主刀完成眼內手術的治療方式尚屬世界首例。隨后需要解剖黃斑部視網膜前膜或內界膜的12例患者被隨機分配到機器人手術組和傳統手術組，該團隊評估了手術成功率、手術持續時間和視網膜微創程度作為安全性的替代指標，機器人手術組和傳統手術組的手術結果同樣成功，兩組差異無統計學意義。試驗第二階段，該團隊在局部麻醉下使用機器人在玻璃體內注射重組組織纖溶酶原激活物治療視網膜下出血，計劃借助眼內手術機器人系統將基因治療或細胞治療精確微創地作用于視網膜[8]。隨著智能傳感器被引入以增強機器人系統的基本功能，系統很可能在特定的程序步驟中從機器人輔助演變為半自主手術。機器人技術在眼科仍處于起步階段，但正迅速發展到將其引入日常眼科實踐的階段，其最有可能首先被引入到要求苛刻的玻璃體視網膜手術中，然后是眼前段手術中的應用[9]。

3 AI在糖尿病視網膜病變中的應用

近年來，我國糖尿病患病人數已超過1億，糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)占糖尿病患者的24.7%～37.5%，糖尿病病程10～14a者26%發生DR，病程15a以上者占63%[10]，早篩查、早診斷、早治療能有效緩解視力不可逆性的損害。我國是人口大國，現階段仍有大量DR患者得不到有效的眼科檢查和治療，導致視力逐漸下降。伴隨著AI識別技術的興起，有望從數量和質量上解決DR的早期篩查難題。

朱江兵等[11]利用計算機視覺算法建立檢測DR特征(微血管瘤、硬性滲出、棉絨斑、小出血點、新生血管等)的自動識別系統，數據集選用Messidor數據庫中1200張眼底圖片，由一位20a資歷的眼底病專家驗證檢測結果，靈敏度93.8%，特異度94.5%。Gulshan等[12]創立以CNN為基礎的深度學習算法檢測系統對12萬張DR眼底彩照進行識別，靈敏度87.0%～97.5%，特異度90.3%～98.1%。其在高靈敏度和高特異度兩個操作切入點分別得到驗證，為實際篩查工作靈活調控提供保障。王嘉良等[13]針對傳統CNN識別照片尺寸固定，照片雜質，對細微目標檢測困難等問題，提出算法中加入特征金字塔(feature pyramid networks，FPN)結構，升級殘差網絡(residual networks，resNet)為ResNeXt，修改區域生成網絡(region proposal network，RPN)，建立優化后的基于目標檢測的全卷積神經網絡(region-based，fully convolutional networks，R-FCN)算法識別模型，以3998張眼底照片作為識別DR五級分類的測試集，結果優化后的R-FCN檢測準確率(92.92%)高于原始R-FCN、Faster R-CNN和VGG-16算法，以200張照片作為病變標注的測試集，結果優化后的R-FCN在識別小目標病變區域的準確性較原始R-FCN和Faster R-CNN高，顯著降低了漏檢率，更有益于輔助臨床診斷。Takahashi等[14]利用改進的GoogLeNet深度學習神經網絡對4907張后極照片進行了分級，準確率為96%，攝影訓練集采用每只眼睛拍攝的4個45°視野彩色眼底照片，包括眼底鏡上通?？床坏降囊暰W膜區域，該AI系統不僅用于DR分級還可以直接建議治療和預測預后。

4 AI在青光眼中的應用

青光眼是一組以視神經凹陷性萎縮和視野特征性缺損為共同特征的病變，是全球第二大潛在致盲眼病。世界衛生組織(WHO)預測，到2020年我國青光眼患者將達2182萬，即使給予標準治療，20a內至少27%的患者單眼失明[15]，因此早期診斷青光眼具有重要臨床意義。AI診斷青光眼主要應用在檢測視盤、視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度和視野(visual field，VF)等方面。

Kucur等[16]研究多尺度空間信息30°視野下采用CNN分類器對早期青光眼識別計算平均精度(average precision，AP)評分性能。訓練CNN分離器識別視野中的決策信息，計算平均缺陷(mean defect，MD)、損失方差平方根(square-root of loss variance，SLV)、MD+SLV和不使用卷積特征的神經網絡(neural network，NN)的AP得分，CNN在所有測試集中AP始終保持較高水平(0.874±0.095)，表明該完全自動化的CNN識別不同區域大小的空間信息具有更高的分類性能。Wang等[17]提出了一種基于原型分析的無監督AI跟蹤VF變化的新方法，訓練集選擇12 217眼，進行至少5次可靠的VF測量，每次測量間隔至少6mo，隨訪時間5a。AI將VF分解為16個原型模式隨時間進行線性回歸，并對397眼進行驗證，以3位青光眼專家評價為參照標準，原型法的總體準確率(77%)顯著優于應用進展期青光眼干預研究(Advanced Glaucoma Intervention Study，AGIS)評分(52%)、協同初始青光眼治療研究(Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study，CIGTS)評分(59%)、平均偏差(mean deviation，MD)斜率(59%)和點態線性回歸(permutation of pointwise linear regression，POPLR)排序(60%)方法的準確率。Devalla等[18]研發的深度學習算法可以對視盤、RNFL+篩板、視網膜色素上皮(RPE)、脈絡膜和視盤周圍鞏膜進行數字染色，并自動測量其結構參數。各組織靈敏度、特異度、準確率平均分別為0.92±0.03、0.99±0.00、0.94±0.02，為青光眼的診斷提供了非常高的可靠性和準確性。Asaoka等[19]構建的DL模型，利用SD-OCT圖像中8×8網格黃斑RNFL厚度和神經節細胞層厚度的輸入特征來診斷早期青光眼，結果表明，采用DL模型的準確率為93.7%，隨機森林(RF)分類器和支持向量機(support vector machine，SVM)分類器的準確率分別為82.0%和67.4%，因此使用SD-OCT的DL模型可以顯著提高診斷性能。

5 AI在白內障中的應用

隨著全球人口的老齡化，白內障的發病率不斷增加，占全球盲人的46%[20]，因此防治白內障盲是防盲領域的主要工作。臨床診斷白內障主要是裂隙燈下觀察晶狀體混濁程度結合矯正視力，但在大規模人群篩查時，需要眼科醫生的專業知識，潛在成本可能使篩查工作變得困難，若結合AI輔助下的白內障診斷工具，有利于篩查工作順利進行。

Xu等[21]提出利用CNN自動分類器對正常、輕度、中度、重度共1200張白內障眼底圖像進行識別和分級，以血管和視盤的清晰度作為參考，平均準確率為81.86%，并利用反卷積神經網絡(DN)從中間層特征變換可視化分析CNN如何逐層表征白內障。Gao等[22]提出一種基于視頻學習的VeBIRD白內障超聲乳化吸除術合并人工晶狀體植入術智能識別與決策系統，選擇了與K近鄰分類器(KNN)相比性能較好的SVM分類器(準確率96.3%)作為VeBIRD鏡頭核硬度分類器，該系統對測試集在眼睛檢測、探針跟蹤、白內障分級的準確率達92%，識別晶狀體核硬度自動控制釋放能量，有望使超聲乳化術簡單化，促進手術推廣。Yang等[23]提出基于集成學習的方法來提高白內障診斷的準確性。從每個眼底圖像提取小波、草圖和紋理獨立的3個特征集，每個特征集建立SVM和反向傳播神經網絡學習模型，集成分類器對白內障分類的正確率為93.2%，分級的正確率為84.5%。中山大學中山眼科中心劉奕志教授團隊利用深度學習算法建立了先天性白內障人工智能診療平臺(CC-Cruiser)[24]，積累了本院就診的大量真實臨床病例，試驗階段該系統測試了886張眼前節照片，識別準確率為98.87%，在真實臨床識別準確率為87.4%，該團隊指出機器人醫生已達到15a以上眼科專家水平，且機器人幾分鐘即可出報告，24h不停診，參與者滿意度較高，在真實臨床應用具有可行性。

6 AI在年齡相關性黃斑變性中的應用

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是一種視網膜退行性疾病，可導致不可逆轉的視力喪失。隨著年齡增長，RPE層功能障礙，形成新生血管，其結構特點決定必然發生滲漏、出血和纖維化。據統計，75歲以上人群的患病率達40%以上[25]。在人口日趨老齡化的社會環境下，臨床迫切需要一個健全的AI系統來大規模篩查無癥狀的ARMD，以便在眼科?？七M一步診治。

Ting等[26]應用基于VGG-19網絡的CNN來訓練108558張無黃斑分割的中心凹視網膜圖像，經測試驗證35948張圖像結果顯示，靈敏度、特異度、準確率分別為93.2%、88.7%、93.2%。Burlina等[27]在CNN構架方面使用了AlexNet和OverFeat網絡，應用AREDS數據集中120656張眼底圖像，訓練和測試前以18/20的分割率對黃斑區域進行預分割，診斷準確率為94%～96%。基于光相干斷層掃描(OCT)能夠識別眼底照片上看不到的ARMD跡象如新生血管，Venhuizen等[28]研發的篩選系統在367名個體中驗證的靈敏度和特異度都達到了93%以上。

7 AI在眼科其他疾病中的應用

7.1視網膜靜脈阻塞導致視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)的直接原因可能是僵硬的視網膜動脈壓迫靜脈，引起視網膜表面出血、滲出和水腫[29]。早期診斷對視力恢復至關重要。Anitha等[30]應用Kohonen人工神經網絡對4種不同類型[非增殖性糖尿病視網膜病變(NPDR)、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、中心新生血管膜]420張視網膜異常圖像進行高精度的自動分類，采用綠色通道提取、直方圖均衡化和中值濾波作為圖像預處理技術，然后進行基于紋理的特征提取。平均靈敏度、特異度、準確率分別為96%、98%、97.7%。Nagasato等[31]應用超寬視野眼底圖像CNN訓練DL模型，對237張視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)和176張非BRVO健康眼眼底圖像進行訓練識別，并與SVM訓練的ML模型比較，DL模型診斷BRVO的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、曲線下面積(AUC)分別為94.0%、97.0%、96.5%、93.2%、0.976，SVM模型的值分別為80.5%、84.3%、83.5%、75.2%、0.857。DL模型在上述參數上均優于SVM模型，DL與超寬視野眼底圖像聯合應用，可較準確地鑒別健康眼和BRVO眼。

7.2早產兒視網膜病變早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是兒童失明的主要原因，ROP的篩查，無論是直接通過光學顯微鏡檢查還是使用數字眼底攝影評估，都可以識別嚴重的早期癥狀，但是由于早產兒人數眾多、篩查能力有限，目前ROP致盲的主要負擔在中低收入國家。Brown等[32]報道了一個完全自動化的i-ROP DL系統的識別結果，CNN結構應用了Inception-V1和U-Net，該系統診斷ROP準確率為98%，隨后的研究發現，i-ROP DL系統還可以為ROP生成一個嚴重程度評分，顯示出對疾病進展、回歸和治療反應的客觀監測前景。與同一組由專家按疾病嚴重程度排序的100張圖像相比，該算法對疾病診斷可以達到靈敏度100%，特異度94%的程度。

7.3眼前段異常Mahesh等[33]提出一種利用人眼可見波長(VW)圖像診斷人眼前段異常的計算機輔助診斷(CAD)系統，基于循環霍夫變換(CHT)方法對虹膜進行分割，對228張眼前節圖像采用SVM算法進行分類，結果準確率為96.96%，靈敏度為97%，特異度為99%。

8 AI在眼科應用中潛在的挑戰

對于罕見病和臨床實踐中沒有常規成像的常見疾病，如果給AI的訓練集太小或不具備代表性，軟件不太可能產生準確的結果。由于醫生和患者仍然擔心AI是“黑盒子”，所以AI在臨床的大規模應用還沒有開始，在醫療保健中，AI不僅是量化算法的性能，而且是該算法分類疾病的基本特征，揭示AI的本質對提高醫生和患者的接受度至關重要。目前國內外沒有制定規范的數據集，各篩查團隊使用各自構建的數據集，可解釋性和可靠性各不相同，且較少在臨床實際應用，因此建立標準數據集推動我國AI發展仍是科研者不斷研究的目標。

9展望

AI在檢測許多視網膜疾病方面已經顯示出臨床可接受的診斷性能。我國是發展中國家，人口基數龐大且老齡化越來越嚴重，醫療資源短缺，難以做到大規模的疾病篩查，AI表現出的高準確率使其成為最有希望解決這一問題的方案之一。創新和高精密制造技術的發展顯著提高了眼科疾病的診療技術，“人工智能+醫療”已是大勢所趨，相信在可預見的未來，AI可為更多防治性盲和低視力患者提供早期診療條件，AI在眼科的應用將是眼科學發展的一個重要里程碑。