妊娠中期血清胱抑素C水平對妊娠期糖尿病的預測價值

黃曉妹 王洪偉

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期發生或首次發現的任何程度的糖耐量異常[1]。研究表明，GDM的發生率呈逐年上升趨勢，在不同國家和地區占1%～28%[2]。GDM是嚴重威脅母嬰健康的主要妊娠期并發癥之一，不僅與子癇前期、羊水過多、急診剖宮產及產傷等不良妊娠結局有關，也與胎兒死亡、巨大兒、新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖等有關；同時還會增加GDM孕婦及其后代發生代謝性疾病如2型糖尿病的風險[1-2]。早期識別GDM高危人群，并給予早期干預與管理能降低GDM的發病率，從而保證母嬰健康[3-4]。因此，GDM的發病風險預測是目前國內外的研究熱點[5]。

胱抑素C（cystatin C，CysC）是胱氨酸蛋白酶抑制劑，由人類有核細胞產生，在腎小球濾過，并在近端腎小管細胞中重吸收，被認為是一種比血肌酐更靈敏的腎功能評估的標志物，高水平CysC可引起炎癥反應，導致動脈粥樣硬化的形成，因此也是心血管疾病及2型糖尿病慢性并發癥如視網膜病變、下肢缺血、周圍神經病變等的危險因素[6-8]。最近研究發現，血清CysC水平升高可以預測2型糖尿病的發生及發展，而且血清CysC水平與GDM之間存在一定相關性[9-10]。但迄今為止，較少有學者對血清CysC在GDM早期診斷中的價值進行研究。因此，本研究旨在探討GDM孕婦血清CysC水平的變化，并分析其對GDM的預測價值，為GDM的早期診斷及干預提供理論依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2019年8月在本院就診的孕婦340例，入選者均于妊娠24～28周首次行75g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）。本研究符合醫學倫理學原則，并經醫院倫理委員會批準；本人及家屬均知情同意。

1.1.1 診斷標準 依據2014年我國GDM診斷標準[11]，空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）≥5.1mmol/L，餐后1h 血糖 （postprandial 1 hour blood glucose，1hPG）≥10.0mmol/L，2hPG≥8.5mmol/L，符合3項中任何1項即可診斷為GDM。

1.1.2 排除標準 （1）多胎妊娠，妊娠前已有高血壓、血脂代謝紊亂、糖代謝異常等；（2）伴有多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能亢進癥等內分泌疾病；（3）急慢性心、肝、腎等重要臟器疾病；（4）有糖尿病家族史，近期使用影響糖代謝的藥物；（5）不配合檢查及隨訪者。

1.2 分組 根據孕婦是否發生GDM分為GDM組和正常糖耐量組（normal glucose tolerance，NGT）組。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集 記錄孕婦年齡、家族史、慢性基礎疾病史、妊娠生育史、孕次、孕周及飲食習慣。囑孕婦脫鞋帽，穿單衣，測量身高、體重，計算BMI，BMI=體重（kg）/身高2（m2）。安靜狀態下應用血壓計測量右肱動脈血壓（mmHg，1mmHg=0.133kPa），測 2次取平均值。

1.3.2 OGTT實驗及生化指標檢測 受試者隔夜禁食8～10h后行OGTT實驗。具體操作如下：先留取空腹靜脈血，分別檢測 FPG、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1C，HbA1C）、CysC及其他生化指標；然后將75g無水葡萄糖粉溶于250ml水中，囑受檢者快速飲完，分別留取服糖后1、2h靜脈血，測定1hPG及2hPG[5]。根據FPG和FINS值計算穩態模型評估的胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）及胰島B細胞功能指數（HOMA-B），HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5，HOMA-B=20×FINS（mU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

1.3.3 血清CysC水平檢測 入選孕婦于清晨空腹抽取靜脈血5ml，采用免疫比濁法測定血清CysC水平，參考范圍 0.51～1.09mg/L。

1.4 統計學處理 應用SPSS 19.0及MedCalc 15.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較比較采用χ2檢驗。數據之間的相關性分析采用直線秩相關；采用logistic回歸分析GDM相關的危險因素；采用ROC曲線分析各指標對GDM發生的預測價值，并采用Z檢驗比較不同指標的曲線下面積（area under curve，AUC）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦臨床資料比較 本研究共納入340例符合研究標準且資料完整的孕婦，其中83例孕婦診斷為GDM，GDM發生率為24.4%。GDM組和NGT組孕婦的臨床資料比較結果顯示，GDM組孕婦的年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR、CysC及TG均明顯高于NGT組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

2.2 血清CysC水平與各指標的相關性分析 直線秩相關分析顯示，血清CysC水平與GDM的發病率（r=0.462）、BMI（r=0.346）、FPG（r=0.264）、1hPG（r=0.384）、2hPG（r=0.344）、HbA1c（r=0.365）、HOMA-IR（r=0.462）及TG（r=0.245）均呈正相關（均 P＜0.01）。

2.3 孕婦發生GDM的多因素logistic回歸分析 為進一步明確孕婦發生GDM的獨立危險因素，以是否發生GDM作為因變量，將孕婦發生GDM的可能危險因素納入多因素logistic回歸模型進一步分析。結果發現年齡、FPG、血清CysC水平及HOMA-IR為GDM的獨立危險因素，見表2。

表1 GDM組和NGT組孕婦臨床資料比較

表2 孕婦發生GDM的多因素logistic回歸分析

2.4 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR診斷GDM的ROC曲線 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR診斷GDM的 AUC 分別為 0.855（95%CI：0.813～0.891，P＜0.01）、0.750（95%CI:0.701～0.795，P＜0.01）及 0.687（95%CI:0.635～0.736，P＜0.01）；CysC 的 AUC 明顯大于 FPG 及HOMA-IR，差異有統計學意義（Z=2.745，P＜0.01；Z=4.205，P＜0.01）；FPG及HOMA-IR的AUC差異無統計學意義（Z=1.699，P＞0.05）。以血清CysC水平0.80mg/L作為診斷的臨界值，靈敏度為0.80，特異度為0.72，見圖1。

圖1 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR診斷GDM的ROC曲線

3 討論

GDM是一種糖尿病前期狀態，可以認為是一種胰島素抵抗綜合征，也是嚴重威脅母嬰健康的產科并發癥之一[11]。目前GDM的病因及相關發病機制尚未明確，但有研究表明，GDM的發病機制與與2型糖尿病相似，與胰島素抵抗密切相關，妊娠期間孕婦體內孕激素、雌激素、皮質醇、胎盤生乳素等抗胰島素樣物質增加，孕婦對胰島素的敏感性逐漸下降，導致胰島素抵抗逐漸加重，機體對胰島素的敏感性逐漸下降[2]。研究也證實，早期發現GDM孕婦并對血糖進行積極干預可明顯改善妊娠結局[3-4]。由于孕婦發生GDM多無典型的臨床癥狀，且臨床尚無準確可靠的早期預測指標，再加上GDM發病機制復雜、高危因素眾多，目前國內外對GDM篩查的人群選擇、時間選擇，以及GDM的診斷方法與診斷標準等仍存在爭議[12]。因此，尋找GDM早期篩查或診斷的指標仍為當前研究的熱點。CysC是一種胱氨酸蛋白酶抑制劑，可有效用于腎功能不全、心血管疾病、神經系統疾病及炎癥狀態的風險評估[6]。研究已證實，血清CysC水平升高可以預測2型糖尿病的發病及發展[7]，而且與代謝綜合征的不同組分相關[13]。在GDM方面，目前大部分研究集中在妊娠期間血清CysC水平對腎功能不全或先兆子癇的預測，及其與胰島素抵抗的相關性[14-15]，而關于血清CysC水平對GDM的預測作用尚未見報道。因此，本研究對孕期24～28周行OGTT篩查的孕婦資料進行分析，探討血清CysC水平對GDM的預測價值。

本研究結果顯示，GDM的發生率為24.4%，與既往研究基本一致[2]；GDM組孕婦的年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR、CysC 及 TG均明顯高于NGT組，差異均有統計學意義。進一步作logistic回歸分析結果顯示，年齡、FPG、HOMA-IR及CysC是孕婦發生GDM的獨立危險因素，說明FPG、HOMA-IR及CysC有可能是篩查GDM的敏感指標，對GDM的診斷有較大優勢。同時血清CysC水平與GDM的發病率、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR 及TG呈正相關。張利軍等[15]研究發現，GDM患者血清CysC的水平明顯高于健康孕婦，而且血清CysC的水平與HOMA-IR呈明顯正相關，這與本研究結果一致。FPG、1hPG及2hPG反映部分糖代謝，降低血糖可降低胰島素抵抗和氧化應激，改善內皮功能。因此，胰島素治療是治療GDM的基石，也具有抗炎作用。GDM組平均收縮壓及舒張壓水平高于NGT組，說明GDM狀態可能也是先兆子癇等其他妊娠并發癥的危險因素。

血清CysC可能在GDM的發病機制中發揮一定的作用。既往研究表明，血清CysC水平可能與代謝綜合征患者代謝異常指標的數量高度相關[11]，有4～5個代謝異常指標的患者血清CysC水平最高，隨著代謝異常指標數量的減少，血清CysC水平呈線性下降。本研究也發現，血清CysC水平與孕婦BMI及TG呈正相關。因此，GDM作為代謝綜合征主要組成部分，似乎直接受到血清CysC水平升高的影響。既往研究還發現，血清CysC水平與胰島素抵抗呈顯著正相關[15]。本研究也證實了這一點，而胰島素抵抗可能正是GDM發病的主要機制。血清CysC可直接影響肝臟細胞胰島素信號傳遞，誘導胰島素抵抗[16]，因此，血清CysC水平升高可能通過增加胰島素抵抗，從而介導GDM。但在本研究中，CysC水平與HOMA-B并無相關性，可能是HOMA-B評價胰島B細胞功能的靈敏度不同，也可能胰島素分泌缺陷是GDM更嚴重的表現。

研究發現，利用一些特異性的篩查項目，對早期發現、早期預防GDM及監控病情發展具有積極的意義。研究也證實，FPG及HOMA-IR均能作為篩查GDM的敏感指標[17-18]。本研究結果提示，FPG及HOMA-IR對于診斷GDM均具有一定的價值；而血清CysC診斷GDM的AUC明顯大于FPG及HOMA-IR，更有利于GDM患者的早期診斷；以血清CysC水平0.80mg/L作為診斷的臨界值，靈敏度為0.80，特異度為0.72。因此，對血清CysC水平高于0.80mg/L的孕婦進行飲食及運動指導，并加強血糖監測，對預防GDM的發生有積極的作用。

綜上所述，本研究進一步證實了血清CysC水平與胰島素抵抗顯著相關，其是GDM發生的獨立危險因素，可作為預測GDM發生的良好指標。但本研究存在一定局限性，首先，本研究樣本量相對較小，尤其是GDM孕婦；其次作為一項橫斷面研究，未能排除GDM的一些其他混雜因素，如飲食、體力活動及糖尿病家族史等。因此，應進一步擴大樣本量進行前瞻性研究，以更深入了解血清CysC對于GDM的臨床價值和意義。