一氧化二氮(N2O)濫用導致神經(jīng)損傷的臨床特點分析

劉彩霞，陳秋惠，田智敏，史寶和，孫 維

一氧化二氮(nitrous oxidetoxicity，N2O)是一種無色有甜味的短效吸入性全身麻醉劑。1799年英國化學家漢弗萊戴維發(fā)現(xiàn)了其止痛和鎮(zhèn)靜的麻醉作用，最早作為麻醉藥品在口腔科手術中應用。N2O的另一個用途是在咖啡店或蛋糕店做奶油的發(fā)泡劑，通常被壓縮成液態(tài)封裝在鋁制或鋼制的耐壓瓶里。近年來，這種不起眼的化學物質(zhì)，被一些KTV、酒吧或夜場當成了尋求刺激的“嗨藥”。因其廉價易得，逐漸受到一些青少年的“青睞”，危害越來越大。一氧化二氮濫用可導致中毒，最終出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)損害，嚴重威脅年輕人的生命健康。我們收集了8例濫用N2O導致神經(jīng)損傷的病例，本文對其臨床特點進行報道。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2017年-2019年遼寧省人民醫(yī)院與吉林大學第二醫(yī)院共診治的一氧化二氮中毒患者8例，其中男4例，女4例，發(fā)病無明顯性別差異。8例患者年齡為19～35歲，平均年齡為24.88歲。其中2例有職業(yè)暴露史，4例有N2O濫用史，平均暴露時間為半年。8例患者均否認胃腸疾病病史，否認其他藥物、毒物、化學物質(zhì)過量接觸史。

1.2 臨床癥狀及體征 8例患者周圍神經(jīng)系統(tǒng)均受累，出現(xiàn)多發(fā)性運動感覺性神經(jīng)病的癥狀， 5例患者還累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)類似中毒性腦病的癥狀以及脊髓亞急性聯(lián)合變性的表現(xiàn)，其中2例伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，出現(xiàn)大小便失禁，2例伴有神經(jīng)精神方面異常，表現(xiàn)為記憶力下降、抑郁、譫妄，偶有視幻覺和聽幻覺。查體有深淺感覺不同程度的減退，Romberg征睜眼閉眼均不穩(wěn)，下肢腱反射減弱，后期發(fā)展為腱反射亢進、Babinski征陽性、寬基共濟失調(diào)性步態(tài)等。

1.3 輔助檢查 8例患者維生素B12均減低，同型半胱氨酸均升高，壁細胞抗體、內(nèi)因子抗體及胃泌素分泌細胞抗體檢測均為陰性，其中3例患者化驗血常規(guī)示紅細胞、血紅蛋白均減少，平均紅細胞體積均大于100FL，呈巨幼細胞性貧血改變。2例患者行胃鏡檢查示慢性非萎縮性胃炎，其余6例患者未檢查胃鏡。4例患者頭部磁共振出現(xiàn)腦白質(zhì)脫髓鞘改變及腦萎縮，2例患者頸髓磁共振表現(xiàn)為下頸段在MRI-T2WI為高信號，軸位上為“倒V”征。3例患者出現(xiàn)運動、感覺神經(jīng)傳導速度減慢，波幅正常或降低。

1.4 治療及預后 8例患者自住院后避免一氧化二氮接觸，應用維生素B12(500 μg，每日一次，肌注)、甲鈷胺(0.5 mg，每日一次，肌注)或腺苷鈷胺(1.5 mg，每日一次，肌注)等治療2 w后改為口服，同時配以葉酸、奧拉西坦、胞磷膽堿、鼠神經(jīng)生長因子等藥物及康復治療，神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀有不同程度緩解。3 m后復查，8例患者生理功能基本恢復正常(見表1)。

表1 8例N2O濫用導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者的臨床資料

2 討 論

一氧化二氮(N2O)又稱“笑氣”，是一種無色有甜味的短效吸入性全身麻醉劑，因該氣體可使人喪失痛覺、產(chǎn)生欣快感，一些青年人把吸入“笑氣”作為尋求刺激的一種方法。據(jù)統(tǒng)計，在新西蘭、美國、英國等國家，一生中使用N2O的人高達29.4%～38.6%，濫用者平均年齡在24.3歲左右[1]，青少年“笑氣”濫用率已達12%～20%之高[2]。流行病學研究顯示一氧化二氮可能是導致不育、流產(chǎn)、胎兒畸形、腫瘤的危險因素[3]。隨著媒體對中國留學生海外吸“笑氣”成癮的相關報道日益增多，我國逐漸意識到 “笑氣”濫用的嚴重危害。

吸入的“笑氣”不與血紅蛋白結合，僅以物理狀態(tài)溶解于血液中，絕大多數(shù)以原形隨呼吸排出體內(nèi)，只有少量經(jīng)皮膚蒸發(fā)，微量會在尿道或腸道中經(jīng)細菌的生物作用分解為氮和亞硝酸鹽等，并隨尿液、糞便排到體外。急性一氧化二氮中毒或高濃度一氧化二氮可以引起低血壓、肺損傷導致缺氧窒息等。因吸入一氧化二氮造成的“欣快感”持續(xù)時間很短，吸食者會反復吸入，根據(jù)道爾頓的分壓定律，吸入大量“笑氣”之后，同一時間內(nèi)，吸到肺里的氧氣就會相應減少，長期吸入就會出現(xiàn)慢性中毒，導致缺氧，繼而出現(xiàn)高血壓、心臟病及暈厥等，嚴重者有窒息的風險。另外，長期吸入一氧化二氮可以引起貧血、顱腦病變、脊髓亞急性聯(lián)合變性、多發(fā)性周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)損害。嚴重的情況下會造成精神異常，如精神錯亂、抑郁或嗜睡等，甚至導致死亡[4]。慢性N2O中毒與其影響維生素B12代謝有關。一氧化二氮可以氧化維生素B12中的鈷離子，使其成為其他鈷胺素類似物，并被優(yōu)先排出體內(nèi)，從而引起維生素B12缺乏并失活，經(jīng)過快速抑制蛋氨酸合成酶活性，使甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)減少等一系列酶促反應導致巨幼紅細胞性貧血或髓鞘脫失。同時，通過一系列連鎖反應，血漿中甲基丙二酰輔酶A和同型半胱氨酸蓄積，造成甲基丙二酸血癥或甲基丙二酸尿癥和高同型半胱氨酸血癥，并且呈劑量相關性[5]。正常情況下，當體內(nèi)有大量的維生素B12儲備時，應用一氧化二氮進行麻醉不會引起上述臨床癥狀，通常僅發(fā)生于有潛在維生素B12缺乏的患者中[6,7]。Duque等認為一氧化二氮在腸道中被維生素B12還原為氮氣，隨之生成的羥基自由基可以使蛋氨酸合成酶失活從而導致髓鞘合成和代謝障礙[8]。一些研究者認為一氧化二氮可以改變抗γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、5-羥色胺受體(5-HTR)和阿片受體等功能，產(chǎn)生包括神經(jīng)元壞死和細胞凋亡的神經(jīng)損害[9～11]。

一氧化二氮中毒患者既往都常有N2O濫用史或職業(yè)暴露史，因累及不同系統(tǒng)而臨床表現(xiàn)各異。累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)類似于脊髓病變?nèi)鐏喖毙月?lián)合變性、中毒性腦病、周圍神經(jīng)病、小腦性共濟失調(diào)或錐體外系樣癥狀等；累及自主神經(jīng)系統(tǒng)常出現(xiàn)括約肌功能障礙或性功能障礙；神經(jīng)精神方面可表現(xiàn)為不同程度的抑郁、記憶力下降、譫妄、伴有視幻覺或聽幻覺等。總的來說N2O吸入量與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴重程度存在相關性[1]。N2O致神經(jīng)系統(tǒng)受損時患者血常規(guī)可出現(xiàn)巨幼細胞性貧血的表現(xiàn)，如平均紅細胞體積正常或增大、伴血漿維生素B12和甲硫氨酸水平下降、甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高等，但該檢查不具有特異性。腦脊液生化檢查可有白細胞、蛋白輕度升高,也可完全正常。影像學方面根據(jù)其累及部位不同而不同，累及部位與病情嚴重程度有關。N2O中毒累及顱腦，頭部MRI也可表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性改變或腦溝裂變寬加深。脊髓受累時，多累及下頸段和上胸段的皮質(zhì)脊髓束和脊髓后索，在MRI-T2WI為高信號，軸位上為“倒V”征，增強掃描一般不強化。也有增強掃描軸位可見脊髓背側“強化倒V”征的報道[12]。肌電圖可表現(xiàn)為肢體遠端肌肉失神經(jīng)支配，神經(jīng)傳導速度可出現(xiàn)運動、感覺神經(jīng)傳導速度減慢、波幅降低，誘發(fā)電位潛伏期延長等。N2O中毒性神經(jīng)病的診斷需要結合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查或神經(jīng)電生理檢查等。治療上應避免繼續(xù)使用N2O并大量補充維生素B12[1]。患者恢復程度取決于神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度，大部分患者經(jīng)積極治療后生理功能可恢復正常，僅有少許患者留有后遺癥，個別患者生活不能自理，甚至出現(xiàn)心臟停搏、猝死。本文報道的8例患者均具有3 m到1 y的N2O接觸史，出現(xiàn)了中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)不同程度受累的臨床癥狀， 2例患者有神經(jīng)精神方面異常。實驗室化驗維生素B12均降低,同型半胱氨酸均升高；3例患者血常規(guī)出現(xiàn)巨幼細胞性貧血；4例患者頭部磁共振表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘改變及腦萎縮；2例患者頸髓磁共振表現(xiàn)為下頸段在MRI-T2WI為高信號，軸位上為“倒V”征；3例患者出現(xiàn)運動、感覺神經(jīng)傳導速度減慢。8例患者均否認胃腸疾病病史，結合壁細胞抗體、內(nèi)因子抗體及胃泌素分泌細胞抗體檢測均為陰性，除外如內(nèi)因子缺乏或不足導致的惡性貧血、各種吸收障礙綜合征；該患無其他藥物、毒物或化學物質(zhì)過量接觸史，故除外上述物質(zhì)導致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。8例患者應用維生素B12、甲鈷胺或腺苷鈷胺等治療癥狀均具有不同程度緩解，預后較好，生理功能基本恢復正常。

可見，一氧化二氮濫用儼然成為精神麻醉藥品監(jiān)管的隱患，青少年長期吸入一氧化二氮導致巨幼細胞性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損傷已屢見不鮮，醫(yī)務工作者在臨床工作中應加以重視，詳問病史，以防漏診。