開展光刺激治療癲癇的研究

陳天玉, 羅 蓉綜述，梁建民審校

癲癇(Epilepsy，EP)是神經系統常見病，是全球重大健康問題，影響人口超過5000萬[1]。我國總體癲癇患病約有900萬，其中活動性癲癇患者約600萬，每年新增約40萬[2]。目前癲癇治療仍以藥物為主，近年來臨床使用的10余種新一代抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)主要用于控制癲癇發作癥狀，整體治療狀況并未明顯改善，約有30%的患者對AEDs不敏感，成為藥物難治性癲癇(drug resistant epilepsy，DREP)[3]。癲癇患者早期死亡率是普通人群的2～3倍，平均壽命減少2～10 y。我國癲癇死亡率為3.0～7.9/10萬，兒童期較成人高5.3～8.8倍[4]。意外事故、癲癇猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)、癲癇持續狀態(status epilepticus，SE)和自殺占癲癇死因的絕大多數[4]。SUDEP是指癲癇患者突發、意外、有或無目擊、有或無癲癇發作證據且排除癲癇持續狀態、非創傷性或非溺死性、死后尸檢未發現結構性或中毒性死因的死亡[4]。據上海華山醫院數據推測，我國每年SUDEP死亡人數高達約2萬[5]。因此，深入癲癇機制研究仍然是神經科學領域面臨的重要問題。

1 視覺刺激與癲癇活動有強烈互動

視覺光刺激能促發癲癇很早就被人們認識。1885年Gower最先報道了光敏性癲癇(photosensitive epilepsy，PSE)，PSE是人類反射性癲癇的最常見類型，約10%的癲癇患兒受累，4%～9%的普通人群攜帶光敏感(photosensitivity)風險因素，至少80%PSE患者的癲癇發作由環境光刺激引起[6]。1997年日本學生觀看卡通片時引起大規模癲癇發作的Pokemon事件震驚了世界，英國獨立電視委員會(ITC)甚至啟動一套保護性指南以避免這種光敏感的類似事件發生[7]。光敏感又稱光陣發性反應(photoparoxysmal response，PPR)，是對間斷閃光刺激(intermittent photic stimulation，IPS)產生的異常腦電圖(electroencephalogram，EEG)反應。臨床上很早就通過避免節律性光刺激來預防PSE發作，例如避免快速變換的燈光照射，或使用交叉偏振眼鏡、藍光眼鏡、黑色材質特制的Z1眼鏡均能減少PSE癲癇發作[6]，但相關研究稀少，神經機制不明。

2 節律性視覺刺激誘發癲癇已在臨床廣泛應用

間斷閃光刺激(IPS)誘發試驗是臨床診斷PPR的主要依據[8]。1992年Waltz最早制定了IPS試驗判定標準，包括4種類型：(1)棘波僅限于枕區，呈非持續性，與光刺激頻率相關；(2)頂枕區棘波和雙相慢波；(3)棘波和慢波傳至額區；(4)廣泛性2～5 Hz棘波和慢波復合波，以額區和中央區顯著。IPS可誘發非典型失神發作、強直發作或全面強直陣攣發作(generalized tonic-elonie seizure，GTCS)[9]。PSE被分為單純PSE和癲癇伴光敏感。前者約占40%，僅在視覺刺激時出現癲癇發作，包括特發性枕葉PSE和嬰兒良性光敏性肌陣攣癲癇；后者約占60%，指既有自發性癲癇發作，又有光敏感[6]，包括青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)、兒童失神癲癇、青少年失神癲癇、早發性失神發作、眼瞼肌陣攣伴失神(eyelid myoclonia with absences，EMA，即Jeavons綜合征)、覺醒期GTCS癲癇、Dravet綜合征、原發性閱讀性癲癇、Doose綜合征、良性嬰兒肌陣攣癲癇和進行性肌陣攣性癲癇等10余種類型[6]。PSE的常見發作類型包括：失神發作、肌陣攣發作、強直性發作、局灶性發作和GTCS，其中以GTCS最常見(約80%)，單純PSE幾乎均為GTCS[6]。特發性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsies，IGE)伴PPR患者的視皮質興奮性明顯高于不伴PPR者[10]。PSE發病機制至今不清楚。理論上，PSE主要涉及異常視覺信息處理、遺傳學基礎、皮質超興奮性和結構異常等因素。研究表明，光敏感患者均有枕葉激活，枕葉激活可能是其主要機制之一[11]。

3 視覺系統的研究進展

視覺系統在全腦投射廣泛，視覺系統是腦內主要信息高速通路，也是癲癇異常活動的主要傳播徑路。動物80%以上的外界信息由視覺通路獲得[12]。視覺傳導通路主要包括皮質視覺通路(cortical pathway)和皮質下視覺通路(sub-cortical pathway)(見圖1)。

圖1 腦內視覺通路及丘腦-視皮質神經回路示意圖[24]

3.1 皮質視覺通路 視覺信息傳遞過程是：外界視覺信息-視網膜光感受器(視錐細胞和視桿細胞)光信號轉為電信號-視神經(optic nerve)-視交叉(optic chiasma)-視束(optic tract)視外側膝狀體(lateral geniculate nucles，LGN)-初級視皮質(primary visualcortex，V1)[13]。由V1經高級視皮質(V2-4)分成兩條通路：腹側視覺通路(ventral visual pathways)和背側視覺通路(dorsal visual pathways)。

3.1.1 腹側視覺通路 即枕顳通路(occipitotempral pathway)，起始于V1，依次經V2和V4進入下顳葉皮質(inferior temporal cortex，ITC)，終至杏仁核(Amygdala，AMG)[13]。

3.1.2 背側視覺通路 即枕頂通路(occipitalparietall pathway)，起始于V1，經V2和V3進入背內側區和中顳區(middle temporal，MT，亦稱V5)，達頂下小葉，終至杏仁核[13]。

3.1.3 腹-背視覺通路的相互作用 目前認為腹側通路與背側通路可能存在并行處理過程和復雜相互作用[14]。腹側通路V4區具有刺激形狀依賴性，82.7%的V4方向選擇性神經元對顏色敏感，有助于檢測空間結構刺激的運動方向和整合顏色信息[15]。V4還有方向功能柱結構，接受一定量背側通路V3和MT的纖維投射。腹-背視覺通路均可投射至前額運動區，腹-背視覺通路既獨立又相互作用，二者共同完成視覺感知功能[14]。

3.2 皮質下視覺通路 腦內有數條皮質下視覺通路，其中的視覺信息-視網膜-中腦上丘(superior colliculus，SC)-丘腦枕(pulvinar)-杏仁核通路較重要，視覺刺激可經皮質下結構直接傳至杏仁核[16]。人腦杏仁核對早期視覺信息處理非常重要，在視覺刺激后74ms就能產生恐懼反應，較視皮質更迅速[17]。SC可直接參與恐懼視覺信息處理[18]。新近發現，小鼠有另外兩條起源于SC，與杏仁核聯系的雙突觸皮質下視通路，在對視覺危險信息的防御反應中起重要作用[19]。丘腦枕更適合傳輸低頻信息及判斷信息的重要性和顯著性，視覺掩蔽可導致SC和丘腦枕的神經活動增強[16]。此外，皮質下視通路在拓撲視知覺過程中也起重要作用。小鼠在視知覺過程中能夠提取拓撲信息，有助于快速判別環境危險信息[20]。

3.3 皮質視覺通路和皮質下視覺通路的聯系 皮質下視覺通路無法脫離皮質控制，與皮質視覺通路存在廣泛聯系和相互作用[21]。杏仁核與腹側通路中的視皮質、眶額葉和前扣帶回有直接纖維聯系，丘腦枕與背側通路的視皮質-額頂網絡-杏仁核之間均有直接纖維聯系[22]。V1-SC-丘腦枕有神經投射聯系，是皮質視通路和皮質下視通路視覺信息的重要交匯區[23]。當面臨恐懼視覺信息時，皮質下視通路反應更迅速，隨后由皮質視通路評估整合共同處理視覺信息[14]，但皮質視通路與皮質下視通路相互作用的機制尚不清楚。

4 癲癇發生與視覺神經回路

癲癇發生的主要標志是神經元的超興奮性和神經回路的超同步性[25]。丘腦在癲癇病理機制中起關鍵性作用，皮質-丘腦-皮質神經回路在癲癇網絡中處于核心地位。皮質-丘腦-皮質神經回路興奮性異常是失神癲癇及其他類型全身性癲癇發生及演化進展的主要機制[25]。該神經回路異常也與PPR發生機制密切相關，PSE患者存在與視覺丘腦的異常連接[26]，PSE的常見發作類型即包括失神發作和GTCS[6]。失神癲癇是兒童癲癇最常見類型之一，占兒童癲癇的10%～17%，兒童失神癲癇的典型EEG表現為正常背景活動下3～4 Hz棘慢波發放[27]。普遍認為，皮質-丘腦-皮質神經回路聯系強度和興奮性的改變是導致失神癲癇棘慢波發放的主要機制[28]。對IGE患者和癲癇動物的研究均表明，丘腦-皮質回路參與棘波放電過程[29]，當PPR先于GTCS出現時，丘腦參與誘發PPR[30]。EEG-fMRI研究發現，癲癇伴PPR患者在廣泛性自發棘慢波放電時可出現丘腦激活和額頂葉區域失活[31]。PSE患者在IPS持續誘導PPR時出現丘腦、SC和視皮質血氧依賴性(blood oxygen level dependent，BOLD)信號增強，前頂葉區域BOLD信號減少[32]。EEG相干源動態成像研究表明，觀察組10例失神癲癇患者均有丘腦受累[33]。圖1箭頭代表正常視覺信息的主要傳輸通路。在許多腦結構間存在反饋通路(雙向箭頭)。癲癇異常神經回路可能是某一個腦結構向另一腦結構的反饋投射被異常強化，其中丘腦枕和杏仁核存在大量反饋，被認為是癲癇回路的樞紐，但視皮質V1和V4在癲癇發病中的作用多被忽視[24]。

5 皮質抑制缺陷-癲癇放電-PPR

皮質抑制是阻止癲癇放電在視覺皮質擴布的機制之一，皮質抑制缺陷或稱皮質超興奮可能導致PPR[34]。皮質抑制缺陷和光敏感均有一定遺傳學基礎，與基因編碼離子通道和神經元結構異常有關。PSE與基因組單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)、染色質解旋酶DNA結合蛋白2(chromodomain helicase DNA-binding protein 2，CHD2)基因、編碼含解偶聯蛋白溴結構域的BRD2基因和及γ-氨基丁酸受體α1亞單位(Gamma-aminobutyric acid receptor alpha 1 subunit，GABRA1)基因等的變異相關[35～37]。盡管確切致病基因或易感位點未明，總體認為光敏感呈常染色體顯性遺傳，外顯率隨年齡增長而增高[38]。

6 小結

綜上所述，視覺信息可以通過多條視覺通路并行處理，廣泛激活視覺腦區和其他腦區。丘腦枕是視覺通路的主要節點，與枕葉視皮質聯系極為密切，丘腦枕-枕葉皮質間的神經回路是丘腦-皮質回路的重要組成部分，可能參與PSE的枕葉激活機制，并影響其他類型癲癇回路的形成與自我強化過程。光敏感與癲癇發病聯系密切，以往的研究主要集中在對光敏感現象的臨床描述性研究，對光刺激-枕葉激活-其他腦區激活-癲癇發生之間關系的理論研究十分稀少。節律性光刺激與視覺系統可以產生強烈互動，激活視覺系統的異常神經回路而導致癲癇發作。若對視覺通路給予非節律性光刺激，很可能通過干擾癲癇回路阻止癲癇發作。若長期給予非節律性視覺刺激，有可能減少異常興奮性神經回路的自我強化，減少癲癇發作，甚至徹底消除癲癇回路中的異常強化點，有望發展成無創性非藥物抗癲癇的新療法。