雷莫盧單抗致腫瘤患者出血風(fēng)險的薈萃分析

董 勇，于貞貞，司海燕（.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開封 47500；.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 00853）

雷莫盧單抗是血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）拮抗劑，能夠特異性結(jié)合VEGFR-2胞外結(jié)構(gòu)域，阻止VEGFR-2與其配體VEGF的相互作用，從而抑制血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長目的[1]。雷莫盧單抗已被FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌、晚期非小細(xì)胞肺癌以及晚期大腸癌的治療。出血事件是抗血管生成藥物的主要不良反應(yīng)之一，主要與降低血管內(nèi)皮的再生能力有關(guān)[2]。作為第一個在全球獲準(zhǔn)上市的抗血管生成藥物，貝伐珠單抗入組標(biāo)準(zhǔn)均排除肺鱗癌患者，因為組織學(xué)鱗癌可能是發(fā)生大咯血的危險因素。而雷莫盧單抗的適應(yīng)證為晚期非小細(xì)胞肺癌，并未排除肺鱗癌患者。本研究系統(tǒng)評價雷莫盧單抗致出血風(fēng)險的影響，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用“ramucirumab，或IMC-1121B，或LY3009806”為檢索詞，檢索PubMed，ASCO Abstracts，ESMO Abstracts，Embase，ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫；采用“雷莫盧單抗”為檢索詞檢索萬方、CNKI數(shù)據(jù)庫。檢索時間截止至2019年2月。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）患者臨床診斷為實體瘤；2）研究設(shè)計為前瞻性Ⅱ、Ⅲ期隨機(jī)對照研究 （randomized controlled trials，RCTs）；3）試驗組采用雷莫盧單抗單藥或聯(lián)合化療治療，對照組采用安慰劑或單用化療治療，兩組方案除了雷莫盧單抗之外，完全相同；4）應(yīng)有出血相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）Ⅰ期及Ⅱ期單臂臨床研究；2）個案報告、綜述、動物試驗；3）重復(fù)報道的文獻(xiàn)；4）非腫瘤相關(guān)研究；5）非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取

按照J(rèn)adad等[3]提出的RCTs質(zhì)量評價方法進(jìn)行評價。由兩位研究者根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于納入研究文獻(xiàn)獨立評估，如意見不一致，與第三名研究者討論解決。提取資料信息包括第一作者姓名、發(fā)表年份、腫瘤類型、試驗分期、實驗組/對照組例數(shù)、聯(lián)合治療方案、給藥劑量、實驗組/對照組出血事件例數(shù)。出血事件分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE）進(jìn)行評估和記錄。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Revman5.2軟件進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗評估納入研究的統(tǒng)計異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)置為α =0.05，同時通過I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，如P ＜ 0.05，I2≥50%，則各研究結(jié)果之間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之采用固定效應(yīng)模型分析。潛在發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

本研究共檢出891篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要，排除個案報道、文獻(xiàn)綜述、基礎(chǔ)研究、重復(fù)收錄及重復(fù)發(fā)表的研究共840篇，剩余51篇進(jìn)行全文閱讀，排除Ⅰ期及Ⅱ期單臂臨床研究、所需信息或相關(guān)數(shù)據(jù)不足的文獻(xiàn)共計38篇，最終納入13篇文獻(xiàn)[4-16]，共計6307例患者。其中Ⅲ期試驗7篇，Ⅱ期試驗6篇；胃食管癌3篇，非小細(xì)胞肺癌3篇，乳腺癌2篇，結(jié)直腸癌2篇，尿路上皮癌2篇，肝癌1篇；雷莫盧單抗應(yīng)用劑量為3.3 mg·kg-1·week-1的臨床試驗7篇，劑量為4 mg·kg-1·week-1的臨床試驗6篇。用Jadad標(biāo)準(zhǔn)評分，所有的評分均在3-5分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of the literature screening

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 雷莫盧單抗致所有級別出血風(fēng)險 共有13項隨機(jī)對照臨床試驗納入研究計算雷莫盧單抗致腫瘤患者所有級別出血風(fēng)險。各研究間異質(zhì)性檢驗差異無顯著意義（P = 0.33，I2= 11%），各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示與對照組相比，雷莫盧單抗增加了腫瘤患者所有級別出血風(fēng)險，兩組差異具有顯著意義（RR：1.95，95%CI：1.79-2.13，P ＜ 0.000 01），見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

圖2 所有級別出血風(fēng)險Fig 2 Risk of all-grade bleeding

2.2.2 雷莫盧單抗致高級別出血風(fēng)險 共有12項隨機(jī)對照臨床試驗納入研究計算雷莫盧單抗致腫瘤患者高級別出血風(fēng)險。各研究間異質(zhì)性檢驗差異無顯著意義（P = 0.78，I2= 0%），各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示與對照組相比，雷莫盧單抗沒有增加腫瘤患者高級別出血風(fēng)險，兩組比較差異無顯著意義（RR：1.04，95%CI：0.78-1.39，P =0.79），見圖3。

圖3 高級別出血風(fēng)險Fig 3 Risk of high-grade bleeding

2.2.3 雷莫盧單抗致所有級別肺出血風(fēng)險 共計3項隨機(jī)對照臨床試驗納入研究。各研究間異質(zhì)性檢驗差異無顯著意義（P = 0.16，I2= 46%），各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示與對照組相比，雷莫盧單抗沒有增加肺癌患者所有級別肺出血風(fēng)險，兩組比較差異無顯著意義（RR：1.28，95%CI：0.95-1.74，P = 0.11），見圖4。

圖4 所有級別肺出血風(fēng)險Fig 4 Risk of all-grade pulmonary hemorrhage

2.2.4 雷莫盧單抗致高級別肺出血風(fēng)險 共計3項隨機(jī)對照臨床試驗納入研究。各研究間異質(zhì)性檢驗差異無顯著意義（P = 0.74，I2= 0%），各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示與對照組相比，雷莫盧單抗沒有增加肺癌患者高級別肺出血風(fēng)險，兩組差異無顯著意義（RR：1.37，95%CI：0.46-4.09，P =0.57），見圖5。

圖5 高級別肺出血風(fēng)險Fig 5 Risk of high-grade pulmonary hemorrhage

2.2.5 不同劑量致出血風(fēng)險 在亞組分析中，不同劑量組均觀察到雷莫盧單抗致所有級別出血的風(fēng)險增加（見表2），而均未增加高級別出血風(fēng)險（見表3）。

表2 雷莫盧單抗不同劑量致所有級別出血風(fēng)險亞組分析Tab 2 Risk of all-grade bleeding associated with different dosage in the subgroup analysis

表3 雷莫盧單抗不同劑量致高級別出血風(fēng)險亞組分析Tab 3 Risk of high-grade bleeding associated with different dosage in the subgroup analysis

2.3 發(fā)表偏倚分析

以出血風(fēng)險為指標(biāo)，使用RevMan5.2軟件繪制倒漏斗圖（見圖6）。結(jié)果顯示，倒漏斗圖左右基本對稱，提示發(fā)表偏倚較小，結(jié)果較可靠。

3 討論

本研究結(jié)果顯示與對照組相比，雷莫盧單抗增加了腫瘤患者所有級別出血風(fēng)險 （RR：1.95，95%CI：1.79-2.13，P ＜ 0.000 01），但沒有增加腫瘤患者高級別（≥3級）出血風(fēng)險（RR：1.04，95%CI：0.78-1.39，P = 0.79）。而多項研究顯示同類藥物貝伐珠單抗增加了腫瘤患者所有級別和高級別出血風(fēng)險[17-19]，提示雷莫盧單抗致嚴(yán)重出血的風(fēng)險可能與貝伐珠單抗存在差異。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 6 Invert funnel plot of publication bias

在亞組分析中，雷莫盧單抗沒有增加肺癌患者所有級別肺出血風(fēng)險（RR：1.28，95%CI：0.95-1.74，P = 0.11）以及高級別肺出血風(fēng)險（RR：1.37，95%CI：0.46-4.09，P = 0.57）。雷莫盧單抗被批準(zhǔn)用于不同病理類型的非小細(xì)胞肺癌患者的治療，而貝伐珠單抗因增加肺鱗癌患者出血風(fēng)險[20]僅批準(zhǔn)用于非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療。雷莫盧單抗沒有增加肺鱗癌患者出血風(fēng)險，一方面可能與其研究排除了腫瘤臨近大血管或發(fā)生空洞的患者入組有關(guān)，另一方面則可能與雷莫盧單抗僅阻止VEGFR-2與其配體VEGF的相互作用，而貝伐珠單抗除了阻止VEGFR-2與其配體VEGF的相互作用，還可以阻止VEGFR-1與其配體VEGF的相互作用，而有研究認(rèn)為VEGFR-1也對腫瘤血管形成發(fā)揮了一定的作用[21-25]，使得貝伐珠單抗的出血風(fēng)險高于雷莫盧單抗。

此外，在亞組分析中，不同劑量組均觀察到雷莫盧單抗致所有級別出血的風(fēng)險增加，而均未增加高級別出血風(fēng)險，發(fā)生高級別和所有級別的出血風(fēng)險未見差異，可能與雷莫盧單抗的給藥劑量相差不大有關(guān)（3.3 mg·kg-1·week-1和4 mg·kg-1·week-1）。

本系統(tǒng)評價納入13 篇文獻(xiàn)均為多中心RCTs，采用Jadad標(biāo)準(zhǔn)評分，所有評分均在3-5，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，所得結(jié)論較為可靠。本研究也存在一定的局限性，具體表現(xiàn)為：1）雷莫盧單抗上市較晚，臨床資料有限；2）由于沒有單獨肺鱗癌患者出血數(shù)據(jù)，故僅探討了雷莫盧單抗在所有非小細(xì)胞肺癌患者中的出血風(fēng)險。

綜上所述，本研究結(jié)果提示雷莫盧單抗致嚴(yán)重出血的風(fēng)險較小，且在非小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用是相對安全的。由于本研究的局限性，故仍需更多高水平、大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗加以驗證。