替加環素治療對重癥患者凝血功能的影響

徐銀麗，祁 慧，江翊國，梁 培（.南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院藥學部，江蘇 蘇州 55；.南京鼓樓醫院重癥醫學科，江蘇 南京 0008；.南京鼓樓醫院藥學部，江蘇 南京 0008）

替加環素是甘氨酰環素類抗菌藥物，因其耐藥率低常用于多重耐藥菌感染的治療。適應證有復雜性皮膚和軟組織感染、復雜性腹腔內感染、社區獲得性肺炎，近年來也用于治療血流感染和尿路感染[1-3]。2010年美國食品藥品管理局（FDA）發布安全性使用問題公告指出：靜脈使用替加環素存在更高死亡風險，原因尚不明確，提示需要更加關注替加環素的不良反應與使用風險。替加環素常見的不良反應有惡心、嘔吐、胰腺炎、低血糖、肝功能異常等[4-5]。對血液系統的影響主要包括貧血、APTT延長、PT延長、國際標準化比值（INR）升高、血小板（PLT）減少等，也有研究[1]表明替加環素可顯著降低纖維蛋白原（fibrinogen，FBG）水平。凝血功能與重癥患者病情發展及預后密切相關，本文將研究替加環素治療重癥患者感染時對凝血功能的影響及其危險因素，旨為臨床安全用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究方法，提取2017年1月至2018年6月某院ICU使用替加環素靜脈治療的重癥患者數據，共計69例患者，排除17例，最終納入52例。排除標準：1）年齡＜ 16歲；2）對四環素類抗生素過敏；3）用藥時間＜ 48 h；4）凝血功能檢查數據不完善；5）有血友病、繼發性血小板減少性紫癜、原發性血小板減少性紫癜、貧血等血液系統基礎疾病。

1.2 替加環素使用劑量

所有患者給藥途徑均為靜脈輸注，24例使用說明書推薦劑量（低劑量組）：首劑100 mg負荷，維持劑量50 mg，q 12 h；28例使用超出說明書但指南推薦的劑量（高劑量組）：首劑200 mg負荷，維持劑100 mg，q 12 h。

1.3 數據收集

收集患者的年齡、性別、急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ，分值越高，病情越重且死亡率越高）、全身性感染相關性器官功能衰竭評分（SOFA，分值越高，預后越差）、主要診斷、感染部位、微生物檢出結果、腎功能（AKI分級）、肝功能（Child-Pugh評分）、劑量、療程、出血及輸血情況、凝血功能變化（PT、APTT、TT、FBG、PLT）、轉歸等。本研究為回顧性研究，使用替加環素的患者均監測凝血功能，但監測時間、頻率均不一致，且部分患者自動出院或死亡，缺少停藥后凝血功能的數據。

1.4 評價指標

觀察患者使用替加環素前后PT、APTT、TT、FBG、PLT的變化情況，并結合患者病理、生理情況、基礎凝血功能進行相關性分析。

1.5 統計學處理

采用SPSS21.0進行統計學分析，計量資料采用（均數±標準差）表示，計數資料采用率（%）表示，用線性回歸分析其相關性，結果以R2表示。

2 結果

2.1 一般資料

最終納入52例患者，低劑量組24例，高劑量組28例。患者一般資料情況詳見表1，組間比較差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。患者病理、生理、治療等情況詳見表2。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of patients

表2 患者病理、生理、治療情況Tab 2 Pathological condition, physiological condition and treatment of patients

2.2 凝血指標變化

用藥前、用藥療程中、停藥后凝血指標變化結果詳見表3，患者用藥療程中凝血指標檢查次數1～13次不等，將多次結果取平均值后進行統計分析。低劑量組PT、APTT療程中均值高于用藥前，差異有統計學意義（P = 0.015、0.027）。高劑量組PT、APTT、TT療程中均值高于用藥前，FBG療程中均值低于用藥前，差異有統計學意義（P = 0.001、0、0.003； P = 0）。高劑量組APTT療程中均值高于低劑量組，差異有統計學意義（P = 0.024）。

2.3 線性分析

各凝血指標變化的線性回歸分析詳見表4。將劑量、療程、年齡、APACHEⅡ評分、SOFA評分、AKI分級、Child-Pugh評分、用藥前凝血功能指標納入線性回歸模型，分別作PT、APTT、TT、FBG、PLT的線性回歸分析, 線性回歸相關系數分別為R = 0.501、0.441、0.836、0.571、0.731，R2= 0.251、0.195、0.698、0.326、0.535。替加環素劑量、用藥前凝血指標異常是導致使用藥后APTT、TT顯著延長（P = 0.039、0.003；P = 0），FBG、PLT顯著下降（P = 0.001、0）的主要因素。

表3 凝血指標變化情況Tab 3 Changes of coagulation indexes

表4 線性回歸分析Tab 4 Analysis of linear regression

3 討論

3.1 替加環素的臨床應用

除了銅綠假單胞菌對替加環素天然耐藥外，大部分革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體和厭氧菌都對其敏感。FDA發出警告靜脈使用替加環素可增加死亡風險，但因其具有超廣抗菌譜且不易產生耐藥性，在臨床有一定的應用前景。替加環素約60%經膽道、糞便排泄，約33%隨尿液排泄，腎功能損傷可增加替加環素Cmax和AUC，但對其藥動學無顯著影響，無需調整劑量。替加環素少量經肝臟代謝（非CYP450酶），蛋白結合率高，肝功能損傷、蛋白質水平都可能影響其藥代動力學[6]。重癥患者存在呼吸或循環不穩定、肝腎功能損傷、低蛋白血癥等情況，藥代動力學參數會受到影響。本研究中病原學檢出結果顯示近二分之一為耐藥菌，根據感染嚴重情況及藥敏結果，24例患者使用說明書推薦劑量，28例患者使用指南推薦的高劑量，有研究顯示高劑量替加環素有較高的臨床治愈率[7]。

3.2 替加環素凝血功能相關不良反應及機制

替加環素對血液系統的影響主要包括貧血、APTT延長、PT延長、嗜酸粒細胞增多、降低FBG、血小板減少等[8]。凝血功能是APACHEⅡ評分、SOFA評分、深靜脈血栓（DVT）評分等病理、生理、預后評估的重要組成部分，凝血功能異常與病情危重程度及死亡風險密切相關[9-10]。PT和APTT分別表示外源性和內源性凝血途徑，與各凝血因子密切相關，TT表示纖維蛋白原向纖維蛋白轉化的進程，與纖維蛋白原的功能密切相關[11-12]。通過持續監測用藥療程中的凝血功能，與用藥前對比，我們發現替加環素在使用療程中有延長PT、APTT、TT及降低FBG、PLT的趨勢，高劑量組對APTT、TT延長的影響強于低劑量組。停藥后各凝血指標趨向于正常范圍改變，這也從側面驗證用藥療程中凝血指標的異常與替加環素相關。替加環素導致FBG下降的機制尚不明確，分析可能的機制具體如下：1）通過與肝細胞核糖體某些位點結合阻礙FBG合成；2）廣泛與血漿白蛋白及纖維蛋白原結合，作為抗原激發人體免疫反應，產生抗體破壞纖維蛋白原[13]。有研究[14]發現替加環素可通過誘導腫瘤細胞自噬顯著抑制細胞增殖，可推論替加環素可能通過免疫調節機制誘導血細胞自噬導致其減少。替加環素低劑量組和高劑量組出血率分別為45.83%和71.43%，主要部位為消化道、腹腔，分別有54.17%和82.14%的患者進行輸血治療。高劑量組的出血風險及輸血率均高于低劑量組，這可能與替加環素影響凝血功能相關，也可能與高劑量組開放性創傷、術后患者較多有關。與本研究結果一致的是，替加環素上市前動物實驗結果顯示大劑量替加環素可引起血小板下降，同時臨床上有致血小板降低的個案報道，其機制與藥物引起的骨髓抑制相關[15]。替加環素對凝血功能指標的影響可能與劑量呈正相關，這與當前臨床需求的增加治療劑量存在一定矛盾。本研究中低劑量組死亡率低于高劑量組，治愈率及預后優于高劑量組，除了與患者感染嚴重程度、器官功能累及程度有關，劑量也是應當考慮的因素。本研究中替加環素治療未加重患者肝腎功能的損傷，無患者因器官功能損傷的不良反應停用替加環素。

3.3 重癥患者使用替加環素的特點

替加環素雖然抗菌譜廣，但作為一種抑菌劑，通常需要與其他殺菌劑聯用。本研究中92.5%患者進行聯合用藥，聯合使用的抗菌藥物包括萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、磷霉素、亞胺培南等。聯用的抗菌藥物中頭孢哌酮舒巴坦可降低體內維生素K水平，利奈唑胺可降低血小板水平，均可增加出血風險。相較于抗菌藥物，止血及抗凝藥物的使用對凝血功能的影響更大，ICU患者可能合并腹腔、消化道等部位出血，需使用維生素K1等止血促凝藥物；長期臥床患者常需使用抗凝藥物預防下肢深靜脈血栓；進行腎臟替代治療的患者，通常會使用肝素進行抗凝。上述藥物的使用都可能會影響凝血功能，由于此類藥物使用的時間、種類、劑量的不一致與復雜性，本次研究未納入線性回歸分析，影響了本研究統計的準確性，此外本研究樣本量較少，存在一定的局限性，尚需進一步大樣本研究加以驗證。

綜上，替加環素可影響患者凝血功能，增加出血風險，建議臨床在使用本品時需密切監測患者凝血功能的變化，尤其是對于因檢出耐藥菌而增大劑量、基礎凝血功能異常的重癥患者，需謹慎使用大劑量并加強監測。