多模態MRI早期評估肝轉移瘤化療聯合靶向治療療效的價值

錢海峰 劉東 吳曉

結直腸癌患者晚期出現肝轉移時以全身化療為主，聯合腫瘤血管靶向治療有助于提高療效，但仍有部分患者對聯合化療不敏感，因此如果能夠早期、精準地監測化療療效，可以避免不必要的化療不良反應[1-2]。CT和常規MRI檢查以腫瘤形態學變化來評估化療療效，具有滯后性且易造成信息誤判[3-4]。目前多模態MRI包括擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI），以體內水分子擴散受限來監測病變組織的結構和活體微環境的信息變化，能在化療聯合靶向治療早期監測腫瘤治療反應[5]。動態對比增強MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）通過監測對比劑在腫瘤血管內外分布情況獲得滲透性參數，與腫瘤治療反應同樣關系密切[6-8]。因此本研究探討多模態MRI早期評估肝轉移瘤化療聯合靶向治療療效的價值，為臨床實施個體化精準醫療提供理論依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取本院2015年7月至2018年12月臨床診斷為結直腸癌肝轉移瘤（診斷標準參考文獻[9]）進行聯合化療的患者57例，其中男35例，女22例，年齡39～81（62.3±10.6）歲。排除標準：（1）原發腫瘤為非結直腸癌，或者有肝臟原發腫瘤病史者；（2）有MRI檢查禁忌癥者；（3）轉移瘤直徑＜0.5cm，無法準確測量參數指標者。57例患者原發腫瘤均經手術或腸鏡活檢病理證實為結直腸腺癌，其中39例經肝臟穿刺活檢病理證實肝轉移，18例影像學檢查隨訪證實，隨訪時間至少6個月。化療聯合靶向治療方案：mFOLFOX6方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）聯合貝伐單抗，每2周為1個周期，共6個周期。化療前和化療1周期后分別行MRI檢查，檢查前簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 檢查方法 使用美國GE公司MR 750 3.0T超導型 MRI儀，掃描方法：（1）常規 T1WI橫斷位、T2WI橫斷位及冠狀位。（2）EPI-DWI：TR 7 500ms、TE 60ms，FOV=40cm×36cm，b值=700s/mm2。（3）動態增強掃描：翻轉角15°，時間分辨率8s，在第2個動態增強時相結束后，注射對比劑歐乃影（Gd-DTPA-BMA），注射速率2ml/s，注射劑量0.1mmol/Kg，并以0.9%氯化鈉溶液15ml沖洗導管。

1.3 影像分析及測量方法 采用美國GE公司Omni Kinetics軟件，輸入肝臟雙血供雙室Exchange模型，測量滲透性參數和表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient,ADC）值，勾畫病灶感興趣區域（region of interest,ROI），面積在50mm2以下，盡量避開囊變、壞死及周圍膽管、血管，重復測量3次，取平均值。滲透性參數即轉運常數（Ktrans）、細胞外血管外間隙的體積百分數（Ve）、回流常數（Kep）和ADC值在化療前、化療1周期后分別記為 Ktrans0、Ve0、Kep0、ADC0、Ktrans1、Ve1、Kep1和 ADC1；并計算各參數的早期變化率(即各參數化療前后的差值與化療前測量值的比值)，分別記為 ΔKtrans、ΔVe、ΔKep和 ΔADC。測量前由2位經驗豐富的放射科醫師對ROI范圍進行充分溝通后選擇，測量結果不一致時協商達成統一意見。

1.4 評價標準 以實體腫瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1）和腫瘤標志物（包括癌胚抗原、癌抗原19-9和甲胎蛋白）為腫瘤療效評價依據，分為有效組和無效組。有效組定義為完全緩解或部分緩解，且腫瘤標志物為陰性，4周后復查結果仍為陰性；無效組定義為疾病進展或疾病穩定，且腫瘤標志物為陽性，6周后復查水平進行性增高。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，采用ROC曲線進行診斷效能比較，采用Spearman秩相關分析早期變化率與化療靈敏度的相關性，采用Pearson相關分析ΔKtrans和ΔADC之間的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療療效及分組 化療結束后，部分緩解且腫瘤標志物轉為陰性29例（有效組），疾病進展19例、疾病穩定9例，且結合腫瘤標志物仍為陽性共28例（無效組）。化療前兩組靶病灶的最大徑分別為（2.69±0.78）、（2.92±0.87）cm，差異無統計學意義（t=1.143，P=0.258）；化療1周期后，兩組靶病灶均無明顯形態學改變，最大徑分別為（2.61±0.82）、（2.91±0.84）cm，差異也無統計學意義（t=1.364，P ＞0.05）。

2.2 兩組化療前后滲透性參數的變化和比較 化療前，有效組病灶的Ktrans0值明顯高于無效組，差異有統計學意義（P＜0.01）。化療1周期后，有效組的Ktrans1值明顯降低，Kep1值輕度降低，Ve1值無明顯變化，而無效組的Ktrans1、Ve1、Kep1值均無明顯變化，組間差異均無統計學意義（均 P ＞0.05）。計算各參數早期變化率（ΔKtrans、ΔVe、ΔKep），兩組間除ΔKtrans的差異有統計學意義外（P＜0.01），其他參數差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表 1、2。

2.3 兩組ADC值的比較 化療前，有效組病灶的ADC0值低于無效組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。化療1周期后，有效組的ADC1值明顯升高，無效組的ADC1值無明顯變化，差異有統計學意義（P＜0.01）。計算ΔADC，兩組間ΔADC差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表1 兩組靶病灶Ktrans、Ve、Kep值的比較

表2 兩組靶病灶ΔKtrans、ΔVe、ΔKep的比較（%）

表3 兩組靶病灶ADC值的比較

2.4 多模態MRI評價療效效能分析 對于組間比較差異有統計學意義的ΔKtrans、ΔADC值，用于早期預測肝轉移瘤化療聯合靶向治療靈敏度的ROC曲線分析，見圖1。

圖1顯示ΔKtrans下降16.85%時，靈敏度、特異度和曲線下面積（AUC）值分別為0.759、0.893和0.866；ΔADC升高5.68%時，靈敏度、特異度和AUC值分別為0.862、0.607和0.783。ΔKtrans的AUC高于ΔADC，但兩者差異無統計學意義（Z=1.182，P＞0.05）。

2.5 早期變化率與化療靈敏度相關性分析 Spearman相關性分析結果顯示ΔKtrans與化療聯合靶向治療靈敏度呈負相關（r=-0.616，P＜0.01），見圖 2；ΔADC 與化療聯合靶向治療靈敏度呈正相關（r=0.509，P＜0.01），見圖3。Pearson相關性分析結果顯示ΔKtrans與ΔADC呈負相關（r=-0.409，P＜0.01），見圖 4。

圖1 ΔKtrans、ΔADC早期預測化療聯合靶向治療靈敏度的ROC曲線

3 討論

多模態MRI已逐步應用于監測肝臟腫瘤介入治療、放化療療效的評估[5，10-12]，因為它能夠更加及時、準確地反映肝轉移瘤化療早期腫瘤內部血流灌注及壞死等生物學變化[5]，其中DCE-MRI滲透性參數可以定量分析對比劑在腫瘤新生血管滲透到血管外細胞外間隙的分布、回流情況[13]，DWI檢查定量研究組織內水分子運動狀態，其ADC值是可以預測腫瘤組織微環境變化的“生物指標”[5]。因此，本研究通過多模態MRI多種序列和多種參數分析，更加精準評估肝轉移瘤腫瘤血管及其微環境的定量變化，早期評估肝轉移瘤化療聯合靶向治療的療效。

圖2 ΔKtrans與化療聯合靶向治療靈敏度的散點圖

圖3 ΔADC與化療聯合靶向治療靈敏度的散點圖

圖4 ΔADC與ΔKtrans的散點圖

有文獻報道Ktrans值的高低與微血管密度呈正相關[10]，這是因為Ktrans值反映不成熟腫瘤新生血管的通透性及血流灌注情況，當腫瘤組織新生血管增多、血管內皮通透性增高時，對比劑更易通過毛細血管內皮到達血管外間隙，此時腫瘤血流灌注將是血液動力學的決定性因素[13-14]。本研究中，有效組的Ktrans0值明顯高于無效組，化療1周期后，有效組Ktrans1值出現明顯降低，而無效組卻無明顯變化，可能是由于化療前腫瘤Ktrans值越高，代表微血管密度相對越大，且這些不成熟腫瘤血管的異質性和通透性越高，化療藥物更容易通過腫瘤新生血管滲透至腫瘤內部進行殺傷，同時腫瘤靶向藥物能夠有效抑制腫瘤新生血管生長、破壞這些不成熟腫瘤血管，導致腫瘤微血管密度降低[10]，Ktrans值出現降低，早期提示肝轉移瘤化療聯合靶向治療具有高靈敏度。Kim等[15]報道直腸癌化療療效評估時也得到類似結果，治療前的Ktrans值有助于預判化療的靈敏度。而Asato等[16]認為化療前Ktrans值與化療療效無關，這些不同觀點是否與DCEMRI技術采用不同血液動力學模型、個體差異相關還有待進一步研究。為減少個體差異因素，Hirashima等[18]研究認為聯合化療7d后Ktrans值即可下降，且下降值的大小與疾病緩解率、疾病進展時間呈正相關。本研究采用Ktrans值的早期變化率來進行監測也得到相似結果，有效組的ΔKtrans下降更明顯，ΔKtrans下降16.85%時，靈敏度和特異度分別為0.759、0.893，同時相關性分析結果顯示ΔKtrans與化療聯合靶向治療靈敏度呈中等負相關（r=-0.616），說明ΔKtrans可作為早期預測化療聯合靶向治療靈敏度的生物學指標具有較高診斷價值。

由于肝轉移瘤的病灶內部細胞排列相對緊密，血管外間隙減小，導致水分子自由擴散速度降低，相應的ADC值降低[8-9]。化療藥物能夠破壞內皮細胞的完整性，同時腫瘤血管靶向藥物抑制新生血管生成，腫瘤組織的供氧進一步減少，導致腫瘤細胞壞死，細胞外間隙增寬，水分子自由擴散速度提高，相應的ADC值升高[3，17]。在本研究中，化療1周期后兩組靶病灶的形態學無明顯變化，但有效組ADC1值已明顯升高，說明在化療聯合靶向治療的早期已經引起腫瘤內部微循環的改變，ADC值較形態學指標能夠更靈敏地反映出腫瘤內部的變化[3，18]。Su 等[19]也得到類似結果，其研究結果顯示 ΔADC與化療靈敏度呈中等正相關（r=0.509），以化療1周期后ΔADC上升5.68%為診斷治療有效的閾值，靈敏度和特異度分別為0.862、0.607，說明ΔADC早期預測腫瘤化療療效指標具有一定價值。文獻報道在化療2個周期后，ADC值變化率將進一步升高，以上升19.59%為診斷閾值，特異度可以達到0.789[20]。

另外，ROC曲線分析結果顯示雖然ΔKtrans比ΔADC AUC更高，但兩者比較差異無統計學意義（Z=1.182，P＞0.05），而且兩者的相關性分析說明ΔKtrans與ΔADC呈負相關（r=-0.409，P＜0.01）。因此，ΔKtrans和 ΔADC早期預測化療敏感性均具有較高的診斷效能和潛能。

本研究也存在一定的局限性。首先，DCE-MRI技術還不成熟，各廠家對掃描參數、血液動力學模型及其曲線擬合法等目前還沒有統一的標準技術，各模型間缺乏大樣本數據驗證，可重復性相對較差。其次，腹部MRI掃描由于呼吸運動可以使DWI圖像變形、磁敏感偽影及DCE-MRI圖像需非線性校正等容易產生偏倚。最后，測量化療前后興趣區參數值可能存在偏倚，如ROI的大小、測量位置無法在治療前后保持完全一致等。

綜上所述，多模態MRI可通過定量參數的早期變化率來監測腫瘤內部灌注和微循環的變化，有助于早期評估結直腸癌肝轉移瘤化療聯合靶向治療療效。