沙丁胺醇與酮替芬聯合治療對小兒哮喘血清ET-1 NO CEC水平的影響

陳阿阮， 程元輝， 陳 靜

(1.海南省婦女兒童醫學中心兒科， 海南 海口 570206 2.復旦大學附屬婦產科醫院新生兒科， 上海 200011 .河南省焦作市第二人民醫院兒科， 河南 焦作 454001)

哮喘亦有支氣管哮喘之稱，起病急，且容易反復發作，尤其好發于兒童群體，并且發病率呈現逐年升高趨勢[1,2]。小兒哮喘患者臨床表現主要為間歇性發作咳嗽、喘鳴以及呼吸困難等，可對其生命安全造成嚴重威脅，影響身體健康發育。臨床傳統治療方式主要包括促進痰液排出與吸氧等，但獲得的療效并不理想。有研究表明，選擇性聯用不同藥物，能夠提高藥物間協同作用，改善臨床治療效果[3]。有報道指出，酮替芬可增強沙丁胺醇平喘效應[4]。本文以80例小兒哮喘患者作為研究對象，探討沙丁胺醇與酮替芬聯合治療對其血清血管內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、循環內皮細胞(CEC)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月至2018年1月我院80例小兒哮喘病例，納入標準：①與《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》[5]中有關診斷標準相符；②年齡6～12歲；③入組前1個月未接受相關藥物治療；④患兒家屬簽署研究知情同意書。排除標準：①合并其他呼吸系統疾病；②伴隨心肝腎功能障礙性疾病；③入組前1個月已經接受過全身糖皮質激素、緩釋茶堿或者抗白三烯等藥物治療；④近1個月內出現呼吸道感染疾病；⑤過敏體質。按照入院順序單雙號分為兩組，各40例。觀察組男23例，女17例，患兒年齡6～11歲，平均(8.68±0.89)歲；體質量指數(BMI)(20.50±2.18)kg/m2；病程0.5～3年，平均(1.64±0.21)年；哮喘程度：輕度18例，中度14例，重度8例。對照組男26例，女14例，患兒年齡6～12歲，平均(8.75±0.90)歲；BMI(20.43±2.16)kg/m2；病程0.6～3.5年，平均(1.78±0.24)年；哮喘程度：輕度17例，中度13例，重度6例。兩組上述基線資料比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2方 法

1.2.1治療方法：兩組均采取常規綜合治療措施，主要包括抗炎、吸氧、抗感染等，對照組霧化吸入沙丁胺醇(國藥準字號：H23020561，生產廠家：哈爾濱廣濟制藥廠)0.2mg/次，按照病情嚴重程度調整用藥頻率，其中嚴重者需要每隔4h使用1次，控制24h內次數≤8次；觀察組沙丁胺醇使用方法與劑量同對照組，并服用酮替芬(國藥準字號：H35021022，生產廠家：福建廣生堂藥業有限公司)0.5～1.5mg/次，2次/d。兩組患兒連續用藥3個月為1療程，共1療程。

1.2.2檢測方法：分別在治療前后抽取患兒清晨空腹靜脈血3mL，進行離心處理之后分離血清，通過放射免疫分析法獲得血清ET-1表達水平；通過硝酸還原酶檢測法獲得NO濃度。同時取靜脈血2mL，通過3.8%枸櫞酸鈉達到抗凝目的，測定0.9μL血清中所含CEC數量，單位：個/0.9μL。以肺功能儀(型號：日本MINATO)檢測兩組患兒治療前后肺功能指標，主要為第1秒用力呼氣容積(FEV1)、肺活量(FVC)、FEV1/FVC、呼氣峰流量(PEF)。

1.3觀察指標：比較兩組患兒治療前后肺功能指標(FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF)、血清ET-1、NO、CEC水平，并觀察兩組癥狀消退時間(咳嗽、肺部啰音、氣促以及喘憋等)、療效、不良反應情況(嘔吐、手指震顫、心搏異常強烈、嗜睡等)。療效判定標準：顯效：治療3～5d，呼吸功能得到顯著改善，哮鳴音消失，且心率基本正常；有效：治療5d后，臨床癥狀(喘息與呼吸困難等)有所緩解，哮鳴音消失，且心率基本正常；無效：可以聞及哮鳴音，患者癥狀無變化或加重。總有效=顯效+有效。

2 結 果

2.1兩組療效比較：觀察組顯效30例，有效9例，無效1例，總有效率97.50%；對照組顯效18例，有效14例，無效8例，總有效率80.00%；觀察組治療總有效率明顯高于對照組(χ2=4.507，P=0.034)。

2.2兩組肺功能變化比較:觀察組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF升高程度較對照組更大(P<0.05),見表1。

表1 兩組肺功能變化比較

2.3兩組血清ET-1、NO、CEC水平變化比較：觀察組治療后血清ET-1、NO、CEC水平降低較對照組更大(P<0.05),見表2。

表2 兩組血清ET-1 NO CEC水平變化比較

2.4兩組癥狀消退時間比較：觀察組各癥狀消退時間較對照組更短(P<0.05),見表3。

表3 兩組癥狀消退時間比較

表4 兩組安全性比較n(%)

2.5兩組安全性比較：兩組不良反應發生率比較無顯著差異(P>0.05),見表4。

3 討 論

哮喘發病機制復雜，為各類細胞及其組分共同參與作用的一種慢性氣道炎癥病。哮喘防治最有效對策為藥物治療，但由于誘發哮喘原因非常多，不同藥物作用環節亦存在差異，故近年來藥物治療主要發展方向之一為選擇性聯合用藥[6,7]。

沙丁胺醇屬于選擇性β2受體激動劑，具有較高特異性，能夠通過影響平滑肌特異受體，起到松弛平滑肌功效，從而發揮止咳平喘藥物療效。另一方面，該藥物益于纖毛運動，可促進氣道分泌物有效排出。而通過霧化吸入給藥手段，則能在病變處直接發揮藥效，提高起效效率，同時具有減少給藥頻率及藥量作用。然而，臨床長期實踐發現，對患者反復予以沙丁胺醇，會降低其對藥物敏感性，引起藥物耐受情況，最終影響療效。酮替芬能通過作用于細胞膜組織，起到維持平滑肌穩定作用，同時阻斷變態反應，避免過敏原或組胺造成的支氣管痙攣，臨床適用范圍大，可用于治療內源性以及外源性哮喘。酮替芬是一種H1受體拮抗劑，可以阻止細胞分泌過敏性活性物質，同時與組胺分子特異性結合，發揮持久高效作用。相關研究指出，酮替芬可預防沙丁胺醇導致的氣道敏感性降低現象，防止或減少患者對其產生的耐受性，同時還可以增強沙丁胺醇對患者氣道擴張效應[8]。本組研究顯示，兩組不良反應總發生率比較無顯著差異，表明沙丁胺醇與酮替芬聯合治療小兒哮喘安全性高。結果還顯示，觀察組咳嗽、肺部啰音、氣促以及喘憋癥狀消退時間顯著短于對照組，提示沙丁胺醇與酮替芬聯合治療方案可促進小兒哮喘患者臨床癥狀的恢復。臨床上，肺功能檢查常規指標主要為FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF等，其水平變化可準確反映人體肺功能情況。研究顯示，觀察組患兒治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF升高程度明顯高于對照組，與周妍卉等[9]研究結論相符。說明沙丁胺醇與酮替芬聯合治療小兒哮喘可縮短肺功能恢復進程。

ET-1屬于可以收縮血管組織與支氣管，并且大量存在于呼吸系統，能起到激活磷酸酯酶分子作用，并且為花生四烯酸代謝提供有利條件，增加人體內白介素，加劇呼吸道損傷。對于NO而言，其為活性遞質，通常具有較強生物學效應，可以擴張支氣管，促進毛細血管滲出，引起氣道黏膜水腫，進一步加重氣道阻塞；同時亦可與氧反應之后形成一種超氧亞硝基陰離子，產生大量自由基，對患者氣道組織造成損傷，加重炎癥，誘發氣道高反應性，使得哮喘發作或更嚴重。CEC為評估內皮細胞損傷常用有效指標，其檢測值越高預示呼吸道內皮細胞受到的損傷越嚴重。CEC增多通常因肺血管內皮細胞出現慢性損傷所致，并且與病情嚴重程度、ET-1、NO表達水平的提升呈平行關系。本組研究顯示，觀察組治療后ET-1、NO、CEC分泌減少程度顯著大于對照組，表明沙丁胺醇與酮替芬聯合治療方案能減輕患兒呼吸道損傷，促進病情恢復。

綜上，沙丁胺醇聯合酮替芬治療小兒哮喘能提高臨床療效，減輕呼吸道損傷，縮短肺功能、臨床癥狀恢復進程，可能與抑制ET-1、NO、CEC作用有關，且具有較高安全性。