立普妥專(zhuān)利保護(hù)策略及啟示

（沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng) 110016）

立普妥，又名阿托伐他汀，是美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)的降血脂藥。1996年上市以來(lái)，立普妥創(chuàng)造了銷(xiāo)售神話(huà)，是全球第一個(gè)年銷(xiāo)售額突破百億美元的藥物。截至2018年，立普妥累計(jì)銷(xiāo)售總額達(dá)到1644.3億美元。2011年化合物專(zhuān)利到期后，雖然銷(xiāo)售額出現(xiàn)了顯著下滑，但其市場(chǎng)實(shí)力仍然強(qiáng)勁，2018年收入20.62億美元[1]。在國(guó)內(nèi)，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，他汀類(lèi)降血脂藥在2012—2016年上半年調(diào)節(jié)血脂用藥化學(xué)藥市場(chǎng)份額中占比高達(dá)90%左右，而從2016年上半年數(shù)據(jù)反映出，立普妥仍然占據(jù)著他汀類(lèi)調(diào)血脂用藥市場(chǎng)份額的半壁江山[2]。

1.立普妥的誕生

20世紀(jì)90年代，巨大的降血脂藥市場(chǎng)催生了種類(lèi)繁多的降血脂藥物，其中，他汀類(lèi)藥物由于良好的降膽固醇效果而備受關(guān)注。1987年，默克公司開(kāi)發(fā)的洛伐他汀第一個(gè)上市，上市后就呈現(xiàn)出良好的銷(xiāo)售態(tài)勢(shì)，突破年銷(xiāo)售額10億美元大關(guān)，成為當(dāng)時(shí)世界暢銷(xiāo)藥物。隨后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等一批他汀類(lèi)藥物相繼上市。當(dāng)時(shí)的華納—蘭伯特公司(Warner—Lambert)對(duì)他汀類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了深入研究，1985年，設(shè)計(jì)合成了阿托伐他汀，并于1996年上市，商品名為立普妥。華納-蘭伯特公司選擇與當(dāng)時(shí)宣傳和銷(xiāo)售實(shí)力雄厚的輝瑞公司合作，共同開(kāi)發(fā)市場(chǎng)。2000年，輝瑞以900億美元并購(gòu)華納—蘭伯特,立普妥轉(zhuǎn)而成為輝瑞旗下產(chǎn)品。輝瑞公司利用自身強(qiáng)勁的營(yíng)銷(xiāo)能力，將立普妥打造成“重磅藥”。

2.立普妥的商業(yè)價(jià)值得益于嚴(yán)密的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)

立普妥自上市開(kāi)始，就表現(xiàn)出了強(qiáng)大的市場(chǎng)價(jià)值。2004年，銷(xiāo)售額突破百億美元大關(guān)，2006年更是達(dá)到129億美元的巔峰時(shí)刻，并持續(xù)7年銷(xiāo)售額穩(wěn)定在100億美元以上[3]。

立普妥能帶來(lái)如此大的效益跟它擁有的專(zhuān)利數(shù)以及專(zhuān)利保護(hù)策略是分不開(kāi)的。有學(xué)者[4]分析了立普妥的專(zhuān)利申請(qǐng)與年銷(xiāo)售額之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)立普妥的銷(xiāo)售額隨著專(zhuān)利申請(qǐng)量的快速增加而大幅增長(zhǎng)，到2008年后，基本沒(méi)有新的專(zhuān)利申請(qǐng)，同時(shí)立普妥專(zhuān)利即將到期，銷(xiāo)售額也開(kāi)始遞減。但銷(xiāo)售額遞減，這是相對(duì)自身而言，如前文所述，在2016年，立普妥仍然占據(jù)著他汀類(lèi)調(diào)血脂用藥市場(chǎng)份額的半壁江山。除了藥物本身良好的藥效以外，專(zhuān)利保護(hù)策略起到了至關(guān)重要的作用。

3.立普妥專(zhuān)利保護(hù)策略

立普妥獨(dú)霸降血脂藥市場(chǎng)這么多年，沒(méi)有強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手出現(xiàn)，除了藥物本身在藥效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)，更得益于輝瑞針對(duì)立普妥構(gòu)建的保護(hù)網(wǎng)。其中，專(zhuān)利保護(hù)和利用法律法規(guī)延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)期限是保護(hù)網(wǎng)中最核心的因素。

3.1 構(gòu)建專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)

3.1.1 圍繞核心專(zhuān)利構(gòu)建外圍專(zhuān)利網(wǎng)

從實(shí)驗(yàn)室合成阿托伐他汀開(kāi)始到上市以及整個(gè)專(zhuān)利期，輝瑞以及華納—蘭伯特針對(duì)藥物織就了嚴(yán)密的專(zhuān)利網(wǎng)。從表1可以看出，立普妥的專(zhuān)利涵蓋了化合物專(zhuān)利、藥物專(zhuān)利、晶型專(zhuān)利、組合物專(zhuān)利、中間體專(zhuān)利、制備方法專(zhuān)利等。其中US4681893、US5273995分別是立普妥的通式化合物專(zhuān)利和藥物專(zhuān)利，是立普妥的核心專(zhuān)利，輝瑞圍繞立普妥的核心專(zhuān)利構(gòu)建了廣泛的外圍專(zhuān)利網(wǎng)。從合成之初，輝瑞可謂步步為營(yíng)，不斷跟進(jìn)研發(fā)，從1991年～2011年，不斷申請(qǐng)外圍專(zhuān)利，砌高專(zhuān)利之墻，防止他人入侵。表中反映出立普妥的核心專(zhuān)利雖然2011年到期，但是包括制備方法在內(nèi)的其他專(zhuān)利到期時(shí)間則從2016—2030年不等，專(zhuān)利保護(hù)期限得到有效延長(zhǎng)。外圍專(zhuān)利是仿制藥企業(yè)最熱衷且相對(duì)容易的進(jìn)攻點(diǎn)，立普妥嚴(yán)密的外圍專(zhuān)利網(wǎng)使得其他企業(yè)難以下手，這在很大程度上保障了立普妥多年不減的商業(yè)價(jià)值。

表1 利用PatSnap專(zhuān)利檢索到的立普妥專(zhuān)利信息

3.1.2 構(gòu)建多層次專(zhuān)利族

為占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)，輝瑞利用優(yōu)先權(quán)制度及分案申請(qǐng)制度等為立普妥構(gòu)建了多層次的專(zhuān)利族，尤其是在藥物的晶型與藥物的組合物專(zhuān)利等容易收到競(jìng)爭(zhēng)的外圍專(zhuān)利方面加強(qiáng)同族布局[5]。表2列舉了立普妥部分專(zhuān)利的簡(jiǎn)單同族專(zhuān)利數(shù)，其中US5969156阿托伐他汀及其水合物的結(jié)晶、US6455574氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合兩項(xiàng)專(zhuān)利簡(jiǎn)單同族專(zhuān)利數(shù)最多。表3列舉了US5969156阿托伐他汀及其水合物的結(jié)晶的部分同族專(zhuān)利號(hào)，從中可看出專(zhuān)利族涉及國(guó)家包括美國(guó)、澳大利亞、加拿大、日本、中國(guó)、韓國(guó)及歐洲專(zhuān)利局等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。

表3 US5969156的簡(jiǎn)單同族專(zhuān)利（根據(jù)PatSnap檢索整理）

3.2 利用法律法規(guī)延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)期

1984年，美國(guó)通過(guò)了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期限補(bǔ)償法》，即著名的《Hatch-Waxman法案》，該法案為彌補(bǔ)新藥在通過(guò)FDA審批過(guò)程中花費(fèi)的時(shí)間，為新藥延長(zhǎng)5年的專(zhuān)利保護(hù)，同時(shí)還規(guī)定，如果發(fā)生專(zhuān)利侵權(quán)問(wèn)題的訴訟，對(duì)發(fā)起專(zhuān)利挑戰(zhàn)的仿制藥批準(zhǔn)將延遲30個(gè)月。輝瑞利用以上法案規(guī)定，在立普妥上市之初即為它的通式化合物專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)US4681893）申請(qǐng)到1213d的專(zhuān)利延期[6]。在之后的專(zhuān)利生涯中，包括以色列Teva在內(nèi)的多家藥企向FDA提交ANDA，輝瑞收到通知后及時(shí)提出專(zhuān)利訴訟，依法獲得30個(gè)月的延遲期，為立普妥的專(zhuān)利保護(hù)贏得充足時(shí)間。1997年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《食品藥品管理現(xiàn)代化法》，規(guī)定凡經(jīng)過(guò)了兒科臨床試驗(yàn)的新藥可擁有6個(gè)月的專(zhuān)利延長(zhǎng)期，立普妥在兒科用藥領(lǐng)域開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，因而獲得6個(gè)月的專(zhuān)利延期。

輝瑞前首席執(zhí)行官、董事長(zhǎng)杰克·鮑爾斯曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，我們不僅要對(duì)法律敏感，認(rèn)真聽(tīng)取律師的意見(jiàn)，同時(shí)還要對(duì)政府的規(guī)章制度和慣例敏感。顯然，從輝瑞最早的法律部成長(zhǎng)起來(lái)的杰克·鮑爾斯深知法律法規(guī)對(duì)于公司的影響。輝瑞在利用法律法規(guī)保護(hù)立普妥專(zhuān)利方面也踐行了這一認(rèn)知，取得了成功。

3.3 授權(quán)仿制藥

授權(quán)仿制藥是指直接使用專(zhuān)利藥的注冊(cè)批件生產(chǎn)的商品，在美國(guó)，授權(quán)仿制藥是原研藥企應(yīng)對(duì)專(zhuān)利懸崖的一個(gè)重要措施，通過(guò)授權(quán)仿制藥，維持市場(chǎng)份額，應(yīng)對(duì)其他仿制藥企的競(jìng)爭(zhēng)[7]。輝瑞與美國(guó)華生制藥達(dá)成利潤(rùn)分配協(xié)議，授權(quán)華生制藥銷(xiāo)售自己生產(chǎn)的立普妥，這種特殊版本的“仿制藥”可以快速進(jìn)入市場(chǎng)獲得收益，而輝瑞則得到銷(xiāo)售分成[8]。同時(shí)，輝瑞與印度蘭伯西制藥有限公司(Ranbaxy Laboratories Ltd)達(dá)成協(xié)議，使其仿制藥上市時(shí)間從2011年6月推遲至11月。因此，還遭到美國(guó)境內(nèi)四家大型藥物零售商的集體起訴，指控輝瑞和蘭伯西制藥有限公司涉嫌故意延遲仿制藥上市，操縱立普妥在美國(guó)市場(chǎng)的售價(jià)[9]。以此可見(jiàn)，輝瑞針對(duì)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)取得屬于他們自己的勝利。

3.4 轉(zhuǎn)OTC嘗試

為應(yīng)對(duì)立普妥專(zhuān)利到期，輝瑞嘗試將其轉(zhuǎn)為非處方藥，2014年，輝瑞公司首席執(zhí)行官晏·瑞德（Ian Read）宣布，輝瑞已經(jīng)投入大量資源開(kāi)展OTC版立普妥的臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)該計(jì)劃于2014年年底完成，期望將立普妥打造成第一種他汀類(lèi)的非處方藥，然而最終未獲得FDA批準(zhǔn)。

4.立普妥專(zhuān)利保護(hù)策略對(duì)我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的啟示

4.1 把握專(zhuān)利布局時(shí)機(jī)

專(zhuān)利布局的時(shí)機(jī)關(guān)系到企業(yè)的重大利益，過(guò)早申請(qǐng)和公開(kāi)，不僅為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手提前提供了技術(shù)情報(bào)，還浪費(fèi)了有限的專(zhuān)利保護(hù)期；過(guò)晚申請(qǐng)和公開(kāi)則可能面臨泄密、被他人搶先完成專(zhuān)利申請(qǐng)的可能性。因此，創(chuàng)新藥企業(yè)需考慮多方因素，如創(chuàng)新完成的程度如何、對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的研發(fā)方向和進(jìn)度的跟進(jìn)、后續(xù)新技術(shù)研發(fā)和儲(chǔ)備的進(jìn)展情況等，把握布局時(shí)機(jī)[10]。

4.2 圍繞基礎(chǔ)專(zhuān)利搭建專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)

制藥企業(yè)在開(kāi)發(fā)基礎(chǔ)專(zhuān)利的同時(shí)，從橫向、縱向積極開(kāi)發(fā)外圍專(zhuān)利，搭建圍繞基礎(chǔ)專(zhuān)利的保護(hù)網(wǎng)。橫向?qū)＠_(kāi)發(fā)方向如化學(xué)藥的化合物、通式化合物、中間體、異構(gòu)體等，縱向?qū)＠_(kāi)發(fā)方向如組合物、制備方法、生產(chǎn)工藝、應(yīng)用等。制藥企業(yè)搶先挖掘橫向、縱向?qū)＠Ｗo(hù)基礎(chǔ)專(zhuān)利的同時(shí)，延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)期。

4.3 運(yùn)用法律法規(guī)為專(zhuān)利戰(zhàn)略保駕護(hù)航

研究國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利相關(guān)的法律法規(guī)，讓法律依據(jù)成為專(zhuān)利戰(zhàn)略制定的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，在法律框架內(nèi)構(gòu)建專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)、合法延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)期、發(fā)起專(zhuān)利挑戰(zhàn)、制衡競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手等。

4.4 謀求合作

對(duì)于實(shí)力較強(qiáng)的制藥企業(yè)，并購(gòu)有發(fā)展前景創(chuàng)新藥專(zhuān)利的中小微企業(yè)是一條快速獲得專(zhuān)利權(quán)的途徑。同時(shí)，中小微藥企如有前景廣闊的新藥專(zhuān)利或者某個(gè)專(zhuān)利藥的重要外圍專(zhuān)利，可以憑借自身的專(zhuān)利和大型制藥企業(yè)談判，爭(zhēng)取自身的利益和發(fā)展。

4.5 重視海外專(zhuān)利布局

在經(jīng)濟(jì)全球化背景下，國(guó)內(nèi)企業(yè)與國(guó)外企業(yè)在海外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，由于專(zhuān)利布局的差距，國(guó)內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品出口層層受阻，根本原因就是中資企業(yè)海外專(zhuān)利的布局與經(jīng)濟(jì)規(guī)模不匹配[10]。目前，生物制藥領(lǐng)域處于快速發(fā)展之中。2018年，中國(guó)科學(xué)院文獻(xiàn)情報(bào)中心和美國(guó)化學(xué)文摘社（Chemical Abstracts Service）聯(lián)合發(fā)布《生物制藥研發(fā)態(tài)勢(shì)分析報(bào)告》和專(zhuān)題報(bào)告《抗體藥物研發(fā)態(tài)勢(shì)分析報(bào)告》，根據(jù)報(bào)告，中國(guó)在生物制藥領(lǐng)域的專(zhuān)利申請(qǐng)量在世界范圍名列前茅，但專(zhuān)利申請(qǐng)以本國(guó)為主，在海外的專(zhuān)利布局還有待加強(qiáng)。

我國(guó)藥品專(zhuān)利保護(hù)制度建立較晚，加上大部分醫(yī)藥企業(yè)都以生產(chǎn)仿制藥為主，在藥品專(zhuān)利保護(hù)方面意識(shí)淡薄，重視不夠，保護(hù)策略有限，因而難以跟上世界醫(yī)藥專(zhuān)利保護(hù)趨勢(shì)。但是，自2008 年我國(guó)啟動(dòng)實(shí)施重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)以來(lái)，在促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展方面取得了豐碩的成果。據(jù)國(guó)家衛(wèi)建委2019年7月31日召開(kāi)的“重大新藥創(chuàng)制”新聞發(fā)布會(huì)消息，截止2019年7月，累計(jì)139個(gè)品種獲得新藥證書(shū)，其中1類(lèi)新藥44個(gè)，是專(zhuān)項(xiàng)實(shí)施前的8倍。可見(jiàn)，我國(guó)在醫(yī)藥領(lǐng)域方面的創(chuàng)新已經(jīng)日益強(qiáng)勁，新藥研發(fā)速度在快速提升。2019年10月，世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織發(fā)表《世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)指標(biāo)》年度報(bào)告，報(bào)告顯示，2018年，中國(guó)國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)量位列全球第一，其中僅有4.5%的申請(qǐng)人在國(guó)外提出了申請(qǐng)。一邊是國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)速度的提升、專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量的急速上升，一邊是相對(duì)薄弱的專(zhuān)利保護(hù)意識(shí)和保護(hù)策略，因此，藥品專(zhuān)利保護(hù)策略研究已經(jīng)成為在實(shí)踐中亟需解決的問(wèn)題。