阿帕替尼聯合DOS化療方案在Ⅲ期胃癌新輔助治療中的運用

王浩宇，閔江，錢昆，張偉

（重慶醫科大學附屬第一醫院胃腸外科，重慶）

0 引言

胃癌是近年來中國發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。根據世界衛生組織公布的報告來看，全球胃癌發病率為每10萬人中13.9例，在惡性腫瘤中排第2位，同時也是第3大全球癌癥病人死亡的主要原因[1]。在中國，每年新增40萬胃癌患者，占世界總新增患者數的五分之二以上。盡管在許多國家，胃癌的發病率和死亡率一直在下降，因為胃癌在早期沒有明顯的癥狀，當出現明顯的癥狀時，該病通常會進展到晚期，并且大約65%的患者是局部晚期或在診斷時已被診斷為發生了遠處轉移，并且失去了手術機會。目前手術切除仍是胃癌的綜合治療方案中的主要方法，但是許多患者腫瘤分期太晚，以至于無法切除。同時，手術切除后仍有約60%的復發率。多項研究表明，晚期胃癌患者的術前新輔助化療能夠緩解癥狀并獲得更好地生活質量與更長的生存周期[2]。因此，開展相關的臨床新輔助化療研究對于進一步提高化療反應率，減少不良反應發生率，提高手術切除率，延長患者生存率具有重要意義。在此基礎上，筆者回顧性分析2017-2019年于本科室使用阿帕替尼聯合多西他賽（TXT）與奧沙利鉑（L-OHP）及替吉奧組（實驗組，40例）和僅用多西他賽（TXT）與奧沙利鉑（L-OHP）及替吉奧組（對照組，38例）的共78例Ⅲ期胃癌患者，比較兩種方案的治療效果、不良反應、手術切除率及并發癥，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月6日至2019年2月24日本院胃腸外科收治的78例ⅢA～ⅢC期胃癌患者，這項研究已經獲得本院倫理委員會的批準。納入標準：（1）通過胃鏡和/或腹腔鏡檢查獲得的病理組織確實是胃癌組織，經胸部和腹部增強CT檢查證實其臨床分期為ⅢA～ⅢC期胃癌；（2）治療前胃癌病灶均可被測量；（3）第一次不能進行直接手術切除或拒絕手術和化學療法；（4）血液常規，生化指標，心電圖等檢查均在正常范圍內，無化療禁忌癥；（5）治療前KPS評分大于或等于70分，且患者的估計生存時間大于4個月；（6）有關知情同意書必須在治療前自愿簽署。根據兩種不同的新輔助化療方案，將78例患者分為兩組：阿帕替尼聯合DOS組40例，DOS組38例。比較兩組患者的一般臨床資料，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者具有可比性。有關詳細信息，請參見表1。

表1 三組患者一般資料比較（n）

1.2 方法

1.2.1 治療方法

A：DOS方案治療：多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧

B：DOS方案+阿帕替尼治療

第1天，多西他賽60mg/m2靜脈滴注1h；第1天，奧沙利鉑100mg/m2靜脈滴注 3h；第 1-21天，替吉奧膠囊（S-1）30mg/m2，口服，每日2次。連服21d，休息7d，共計28d為1個治療周期；餐后半小時服用阿帕替尼片250mg，口服，每日一次，用溫水送達，如果一個周期后耐受性良好，則將劑量調整為500mg，口服，每日一次。每28天為一個治療周期，治療周期與DOS方案的周期平行。

在服藥之前，應嚴格根據患者的體表面積計算每種化療藥物的劑量。對于年老或體弱的患者，應減少劑量（最多減少到70%）。每次化療前后，患者均常規給予鹽酸托烷司瓊注射液，并常規服用地塞米松片10 mg，以防止過敏，同時給予患者抑酸，護肝，水化輔助治療。白細胞減少癥降患者常規接受重組人粒細胞刺激因子治療；對于胃腸道反應大于或等于Ⅱ度的患者給予止吐、止瀉、輸液等對癥支持治療；當神經毒性出現時，予以大量維生素及營養神經對癥治療。對于療效評估為疾病進展（PD）的患者，他們將根據自己的意愿接受二線和三線化療或支持治療。化療后胃癌病情緩解的患者將接受根治性或姑息性手術。

1.2.2 療效及不良反應評價

在每個化療周期之前和之后，進行三項主要常規檢查，肝腎功能，癌癥譜圖，心電圖以及胸部和腹部增強CT檢查，以評估療效和不良反應。根據美國臨床腫瘤學會2008年實體瘤反應評估標準（RECIST），確定療效：完全緩解（CR），所有目標病變消失，無新病變出現，腫瘤標志物正常。任何病理性淋巴結的短軸值必須小于1mm，至少持續4周；部分緩解（PR），根據臨界半徑的總和，所有病灶半徑的總和至少降低了30%，至少持續4周；疾病穩定（SD），基于研究目標病變半徑的最小值用作參考，并且既未達到緩解標準，也未達到進展標準。疾病進展（PD），目標病變半徑的最小值用作參考，所有目標病變半徑的總和至少增加20%。另外，半徑總和的增加的絕對值還必須大于5mm，或者有新病灶出現[3]。客觀緩解率（0RR）是CR+PR患者的百分比；疾病控制率（DCR）是CR+PR+SD患者的百分比。每個患者的隨訪時間是從第一次化療開始到化療周期結束，腫瘤進展，患者隨訪失敗或死亡。隨訪截止日期為2019年6月31日。根據美國國家癌癥研究所（NCI）2009年通用毒理學評估標準（CTC）4.0版，將不良反應分類，并將不良反應分類為0至IV級[4]。生活質量評估是根據Kamofsky評分（KPS）標準而判定的，如表2所示。治療后KPS評分增加10分以上的患者被認為生活質量得到改善；治療后KPS得分變化低于10分的患者被判定為治療后生活質量穩定。KPS得分降低幅度大于10分的患者被判定為生活質量降低。生活質量的內容包括行為狀態評分、體重、患者的主觀感受、治療前后食欲變化。患者新輔助化療后手術情況主要評價患者手術切除率和患者相應并發癥的發生率。

表2 生活質量評分

1.3 統計學處理

使用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析。使用t檢驗比較患者一般信息，臨床療效和術后淋巴結陽性率等。化療不良反應，新輔助化療后的切除率，術后并發癥發生率等使用秩和檢驗比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

78例Ⅲ期胃癌患者均接受1～3個周期的新輔助化療。每例患者進行新輔助化療后臨床療效均可評價。兩組內均無臨床療效為CR的患者，實驗組中PR 24例（60%），SD 8例（20%），PD 8例（20%），ORR 為 60%（24/40）；對照組中 PR 14例（36.8%），SD 12例（31.6%），PD 12例（31.6%），ORR為36.8%（14/38）。實驗組ORR、RR 較對照組高，差異有統計學意義（P=0.04＜0.05），見表 3。實驗組淋巴結陽性率低于對照組，差異有統計學意義（P=0.003＜0.05），見表 4。

表3 兩組臨床療效比較（n）

表4 兩組淋巴結比較（n，

表4 兩組淋巴結比較（n，

實驗組（n=40） 對照組(n=38) P總淋巴結 25.36±7.39 29.57±17.10 0.898受累淋巴結 5.33±6.70 10.70±10.13 0.003淋巴結陽性率 19.64%±22.25% 37.71%±26.85% 0.015淋巴結陰性率 80.36%±22.25% 62.29%±26.85% 0.015

2.2 兩組不良反應發生情況比較

接受兩種化療方案治療的III期胃癌患者均經歷了不同程度的骨髓抑制，胃腸道不良反應（例如惡心和腹瀉）以及與新輔助化療相關的其他不良反應。積極的針對癥狀支持治療后均在不同程度上緩解。對78例新輔助化療后的不良反應進行了評估和分級，兩組患者均未終止化療或因化療期間的不良反應而死亡。比較了兩組新輔助化療相關不良反應的發生率。實驗組骨髓抑制的發生率低于對照組（P=0.04 ＜0.05），差異具有統計學意義。實驗組的皮膚過敏發生率高于對照組。（P=0.02 ＜0.05），差異具有統計學意義，請參閱表5。

表5 兩組化療后不良反應比較（n）

2.3 兩組患者新輔助化療后手術切除情況的比較

兩組在化療后均可重新評估。胃癌病情緩解的患者可以根據他們的具體情況接受根治性手術或姑息手術治療。實驗組33例（82.5%）接受了根治術，3例（7.5%）接受了姑息性手術，4例（10.0%）沒有進行手術；在對照組中，有23例患者接受了根治術（60.5%），有11例（28.9%）接受了姑息手術，其中4例（10.5%）沒有進行手術。兩組在新輔助化療后的手術切除率比較具有統計學意義（P=0.03 ＜0.05），如表 6 所示。

表6 兩組手術切除率比較（n）

2.4 兩組手術并發癥發生情況比較

兩組患者手術后主要并發癥為手術吻合口瘺、手術吻合口梗阻、術后貧血、術后梗阻性黃疸等，兩組并發癥的發生率比較，差異無統計學意義（P=0.52＞0.05），見表 7。

表7 兩組手術并發癥發生情況

2.5 兩組生活質量比較

化療后，對兩組進行比較。實驗組生活質量提高24例、穩定10例、減退6例，對照組生活質量改善18例，穩定7例，降低13例；相比之下，差異無統計學意義（P=0.14＞ 0.05），請參閱表8。

表8 兩組生活質量

3 討論

目前，胃癌發病率仍處于我國各種惡性腫瘤發病率中的前列，由于其特殊的臨床表現，非典型的早期癥狀，大多數患者會等到自己的身體不適無法忍受后才去醫療機構就診，等到正式確診時已經是局部晚期胃癌或已經發生了胃癌遠處轉移，失去了手術機會。對于晚期胃癌的治療，目前提倡以綜合治療為主，包括進行手術清除病灶、化學治療、放療及分子靶向藥物治療等，但總體的治療效果至今仍然不算理想，胃癌復發率高，對化學治療的敏感性差，預后非常的差。因此，臨床醫生有必要探索針對晚期胃癌的新輔助化療的研究，這將進一步提高化療的反應率，減少化療不良反應的發生率，縮小胃癌腫瘤的大小，降低胃癌的分期并改善胃癌的根治性手術切除率，延長胃癌患者的生存期和改善胃癌患者的生活質量。近年來，晚期胃癌的化療方案尚無“金標準”，在晚期胃癌的化學治療中紫杉烷類、鉑類、氟尿嘧啶類、絲裂霉素等藥物被證實是有療效的，但是大量臨床實踐證明，使用這些藥物進行單藥化學治療的有效率偏低，療效并不特別理想，需要更有效的藥物或者化療方案。隨著新一代抗腫瘤藥物阿帕替尼，多西他賽，替吉奧，曲妥珠單抗和雷莫珠單抗的問世，新的聯合化療方案不斷出現并得到了極大改善。晚期胃癌的化療效果得到了改善。在這項研究中，作者選擇了兩種多藥治療方案（阿帕替尼聯合DOS方案和DOS方案）。這兩種方案對晚期胃癌患者有作用，并且患者對這兩種化療方案具有更好的耐受性。艾坦（Apatinib）是世界上第一種針對小分子抗血管生成的藥物，已被證明在晚期胃癌中安全有效。同時，該藥物是胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，可有效改善患者依從性并顯著降低治療成本。它的作用是高度選擇性地競爭細胞中VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號傳導并抑制腫瘤組織中的新血管形成。由于其使用相對簡單，順應性好，副作用少，因此在臨床上已越來越多地用于治療晚期胃癌和其他實體瘤[5]。研究表明，阿帕替尼可以提高胃癌患者對紫杉醇和5-氟尿嘧啶的敏感性，并且多種藥物聯合化療的效果相當好[6]。其副作用主要是導致血壓升高和蛋白尿，因此患者服藥期間應按時規律檢查血壓及尿常規。多西他賽是一種半合成紫杉烷類抗腫瘤藥。其機制是加強微管蛋白聚合并抑制微管解聚，導致形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。它是細胞周期M期特異性藥物，其微管作用和作用時間均優于紫杉醇。多項臨床研究表明，該藥物可有效治療胃癌[7]。因此，多西他賽常在許多化療方案中被用作聯合藥物之一[8]。奧沙利鉑是一種新的鉑類抗癌藥物，通過產生水合衍生物形成鏈內和鏈間交聯來抑制DNA合成。研究表明，與順鉑和卡鉑相比，奧沙利鉑結合DNA的速度更快，具有廣泛的體外細胞毒性和體內抗腫瘤活性，并且對于晚期胃癌患者具有良好的耐受性，并且更容易在床上實施[9]。與多西他賽聯用時，效果非常好，患者的腫瘤減退率高于其他化療方案[10-11]。替吉奧膠囊是一種用于治療晚期胃腸道腫瘤的新型一線藥物。它由替加氟（FT），吉美嘧啶（CDHP）和奧曲西鉀組成。替加氟與氟尿嘧啶具有相同的作用，它可以干擾并拮抗抗體中DNA，RNA和蛋白質的合成。吉美嘧啶可以防止氟尿嘧啶活化劑的降解并增強抗癌作用；奧替拉西鉀可以保護胃腸道，減少胃腸道反應。臨床研究結果表明，替吉奧膠囊在胃癌的綜合治療中顯示出更好的療效，并具有口服方便，不良反應發生率相對較低，患者耐受性好的優點[12]。NCCN（2017 V3）胃癌指南建議，在局部晚期胃癌手術前，是可以進行新輔助化療的。衛生部2011年版的《胃癌診斷和治療規范》表明：對于無遠處轉移的局部晚期胃癌（T3/4、Nx），建議使用新輔助化療，且應當采用兩藥或三藥聯合的新輔助化療方案，不推薦只單獨運用一種化療藥物。ECF方案及其改良方案被建議運用于胃癌的新輔助化療。新輔助化療的持續時間一般不應超過3個月。同時，應及時評估療效，并應謹慎確定是否存在不良反應和不良反應的程度，以免增加手術并發癥。對于可切除的胃癌患者，基于多西他賽的三藥FLOT方案（Docetaxel（多西他賽）+ Oxaliplatin（奧沙利鉑）+ Fluorouracil（氟尿嘧啶）/ Leucovorin（亞葉酸鈣））可良好耐受，并且能提高pCR（病理完全緩解）率。當前的NCCN胃癌臨床實踐指南在2019年增加了“針對無法切除的腫瘤患者的放射化療方法”（氟尿嘧啶+奧沙利鉑），用于治療無法切除的局部晚期，復發或遠處轉移的患者。多項Ⅱ期臨床試驗已經證實了紫杉醇聯合順鉑（或奧沙利鉑）、氟尿嘧啶（或替吉奧膠囊）的聯合療法（FLOT方案或改良FLOT方案）的有效性及安全性[13-14]。FLOT方案已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于晚期胃癌的一線治療，但不良反應的發生率很高。目前，晚期胃癌患者的臨床應用表明改良的FLOT方案的臨床效果與FLOT方案相似，但改良的FLOT方案的不良反應明顯少于FLOT方案。美國綜合腫瘤網絡中心（NCCN）指南已經將改良FLOT方案納入晚期胃癌的一線治療。目前，我們正在使用的是的FLOT方案的改良方案：DOS新輔助化療方案。臨床試驗表明，該方案更適合亞洲人的體質，對亞洲胃癌患者具有良好的療效。作者對apatinib + DOS化療方案和DOS化療方案進行了比較研究，以探討兩種方案的短期療效和不良反應之間的區別。研究結果表明，apatinib + DOS方案更好，apatinib + DOS方案和僅DOS方案的ORR分別為60%和36.8%。兩種方案的主要不良反應是骨髓抑制、消化道不良反應與其他化療有關的不良反應（例如肝功能障礙和皮膚過敏），大多為I / II度。比較兩組患者化療相關不良反應的發生率，發現實驗組骨髓抑制的發生率低于對照組（P=0.04＜0.05），差異有統計學意義。實驗組皮膚過敏發生率高于對照組（P=0.02＜0.05），差異有統計學意義；新輔助化療后，大多數患者的生活質量得到改善，身體狀況也相應改善，為隨后的根治性手術創造了必要條件；新輔助化療后實驗組和對照組的切除率分別為82.5%和60.5%，差異有統計學意義（P=0.03 ＜0.05）。兩組的主要術后并發癥（如吻合口瘺，吻合口阻塞，貧血和阻塞性黃疸）的發生率沒有顯著差異。本研究中沒有化療相關性死亡。

綜上所述，阿帕替尼+DOS方案和單純DOS方案在治療Ⅲ期胃癌的臨床療效中，阿帕替尼+DOS方案更好，并且可以經積極對癥治療來完全耐受不良反應。這種安全且有效的治療策略可以提高Ⅲ期胃癌的切除率和根治率，值得臨床進一步推廣并進行應用。口服阿帕替尼片聯合DOS靜脈化療方案有望成為治療晚期胃癌的一線方案，其可根據患者體質及耐受程度合理選用并進行個體化調整。但是，由于該研究的樣本量較小且該研究的患者病情較晚，因此需要進一步論證研究結果。