基質金屬蛋白酶9和血管內皮生長因子 對缺血性腦卒中的影響

徐楊 熊英瓊

[摘要] 基質金屬蛋白酶9（MMP-9）通過促進炎性反應加重缺血性腦卒中（腦梗死）的發展，對疾病預后不利。血管內皮生長因子（VEGF）有利于缺血灶和半暗帶血管側支循環的建立，在腦梗死損傷修復中相對有利。但是MMP-9和VEGF又有著復雜的相互作用，疾病發生時二者濃度的變化可能協同加劇缺血腦組織的損害。本文就近年來對MMP-9和VEGF在腦梗死發展過程中的作用及二者的相互影響做一綜述，提出在腦梗死發生后及時降低MMP-9濃度并適時促進VEGF含量可能對預后更有利。

[關鍵詞] 基質金屬蛋白酶9;血管內皮生長因子;腦梗死

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0041-04

Effect of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor on ischemic stroke

XU Yang XIONG Yingqiong

1.Graduate School， Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Jiangxi Province， Nanchang? ?330000， China; 2.Department of Neurology， Jiangxi Provincial People′s Hospital， Jiangxi Province， Nanchang? ?330006， China

[Abstract] Matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） can aggravate the development of ischemic stroke （brain infarction） disease by promoting inflammatory response， which is detrimental to the prognosis of the disease. Vascular endothelial growth factor （VEGF） is beneficial to the establishment of ischemic and penumbra collateral circulation， and plays a relatively beneficial role in the repair of brain infarction injury. However， MMP-9 and VEGF have complex interactions， and the changes in concentration at the time of disease may synergistically aggravate the damage of ischemic brain tissue. In this paper， the role of MMP-9 and VEGF in the development of brain infarction and the interaction between them are reviewed in recent years. It is proposed to reduce the concentration of MMP-9 in time after brain infarction， and timely promotion of VEGF content may be more favorable for prognosis.

[Key words] Matrix metalloproteinase 9; Vascular endothelial growth factor; Brain infarction

我國腦血管疾病發生率較高，其中缺血性腦卒中（又稱腦梗死）約占70%，具有高死亡率、高發病率和高致殘率等特點。腦梗死發生后積極挽救缺血區及半暗帶的神經血管功能對疾病預后十分重要。基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP-9）與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）共同參與了腦梗死的發展過程，不僅與腦梗死進展及損傷修復關系密切，還可反映病情的嚴重程度及預后[1]。現就近年來對MMP-9和VEGF各自在腦梗死發展過程中的影響及其相互作用進行如下闡述。

1 MMP-9相關介紹

1.1 MMP-9

MMP-9是基質金屬蛋白酶家族（MMPs）中與腦梗死病情發展密切相關的物質[2]，其不僅具有促胚胎發育、促炎、促動脈粥樣硬化形成等生物學作用，還具備特異性的水解細胞外基質（extracellular matrix，ECM）和基底膜部物質的特殊功能[3]。正常情況下MMP-9以無活性酶原形式存于腦組織中。在大腦缺血缺氧的刺激下，白細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞等均可在炎性因子介導下產生部分MMP-9[4]。非人類靈長類動物實驗發現[5]，缺血壞死的腦組織內能檢測到MMP-9濃度升高迅速。1997年發表的研究首次證實MMP-9和MMP-2含量在缺血性卒中的人腦中升高[5]。殷艷玲等[6]分別檢測89例急性腦梗死患者及90名健康人血清MMP-9濃度，發現急性腦梗死患者血清MMP-9濃度較對照組明顯升高，且與神經損傷程度呈正相關。李虹等[7]發現MMP-9水平不僅在梗死組織區升高，在梗死周圍區域也存在高表達現象，提示MMP-9可能在腦梗死過程中參與梗死面積的變化。

1.2 MMP-9對腦梗死的影響

腦梗死急性期，MMP-9被激活進而表達增高，廣泛作用于細胞基質和神經膠質膜，通過水解腦血管基底膜上的緊密連接蛋白[3，8]，破壞血管和血腦屏障的完整性，繼而激發血管源性水腫[9]。

MMP-9與缺血腦組織再灌注后的出血轉化有關。急性腦梗死發生后，MMP-9濃度逐漸增高，降解毛細血管基底膜，使腦毛細血管易在卒中后破裂出血[10-11]。并且MMP-9對于血腦屏障的破壞和加重腦水腫的作用，也進一步增加溶栓治療后腦血管出血轉化的風險[12]。劉娜等[13]研究顯示MMP-9、膠質纖維酸性蛋白、纖維鏈接蛋白均可以成為腦梗死出血轉化中的危險預測因素，及時檢測其水平有助于預測梗死后出血轉化的發生。

MMP-9水平變化與腦梗死嚴重程度、梗死面積、再出血風險存在相關性[6，14]。腦梗死患者體內MMP-9含量變化提示，腦缺血再灌注后，MMP-9活性水平均有所增加[15]。因其水平的變化可促使蛋白異常溶解，血腦屏障功能障礙，故在一定程度上影響梗死范圍[3]。高丹宇等[16]研究發現，腦梗死發生時，患者腦內MMP-9含量的升高與腦梗死的嚴重程度、梗死面積、再出血風險均呈正相關，MMP-9可成為腦梗死的標志物之一。

MMP-9有促血管生成和愈合的生物學作用，可能參與腦梗死后期神經損傷修復過程。相關研究顯示[3]，MMP-9、MMP-2、MMP-7可能參與缺血灶血管生成和神經生成。在腦梗死發生后的恢復階段，MMPs（主要是MMP-7、MMP-9）可以通過消化舊的ECM，促進生成新的ECM和組織[3]，提高生長因子（如腦源性神經生長因子、VEGF）的利用率，刺激血管生成和神經生成來協助組織重塑[17]。

2 VEGF相關介紹

2.1 VEGF

VEGF是血小板衍生性生長因子（PDGF）家族的成員，VEGF家族蛋白包括VEGF-A在內的7個成員[18]，如今提到VEGF基本泛指VEGF-A，其在組織和細胞中含量最豐富、功能最強，是VEGF家族中生物活性的主要存在形式，也是最早被用于腦缺血性疾病研究的血管生長因子[18-19]。VEGF具有肝素活性，可參與動脈粥樣硬化、腦水腫、神經保護、神經發生、血管生成、缺血后腦和血管修復等過程[20]。VEGF的生物學特性有：①促進血管內皮細胞分裂與增殖，促小血管新生[21];②增加微靜脈及小靜脈的通透性;③誘導絲氨酸蛋白酶和間質膠原酶的表達，在創傷愈合、胚胎發育、腫瘤生長和轉移過程中起著重要的作用[22];④增加葡萄糖轉運等。正常情況下，血管內皮細胞是VEGF的靶細胞，其本身并不會促進VEGF表達，在健康的成年哺乳動物大腦中，VEGF低水平表達;缺血缺氧刺激下，誘導VEGF的表達較為明顯[23]。腦梗死發生后，梗死區域星形膠質細胞、神經元和內皮細胞以及半影區的VEGF濃度和對側半球比較增加明顯[23]。

2.2 VEGF對腦梗死的影響

VEGF可直接參與病灶區血管修復與新生，促進血管內皮細胞增殖和遷移，刺激缺血損傷區和半暗帶周圍產生新生血管。腦梗死發生時，缺氧誘導因子1（HIF-1）是VEGF-A基因表達的重要激活因子[23]，HIF-1直接誘導VEGF基因啟動子區的缺氧反應元件產生相關反應，使其表達增高[24]。間接條件下HIF-1也可通過誘導促紅細胞生成素（EPO），增加VEGF的分泌[23]。

VEGF可發揮神經保護作用。研究發現[19，25]，VEGF有獨立于血管生成的神經保護作用，可能通過抑制神經凋亡發揮神經保護作用。在腦梗死急性期，VEGF對神經細胞有直接的營養及保護作用，通過擴張微血管改善血流灌注，促進神經功能恢復[26]。有研究顯示[23]，在過度表達VEGF-A的轉基因小鼠中，VEGF-A可在梗塞周圍遷移形成新的神經元。VEGF可激活纖溶系統激活因子，誘導血管內皮細胞表面的尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑（uPA）、組織型纖維蛋白酶原激活劑（tPA）的生成，內源性uPA、tPA在溶栓時間窗內對于血栓導致的腦梗死有正面的作用[1]。VEGF可增加血管通透性加重腦水腫。根據其生物學作用，VEGF屬于強有效的血管通透因子，存在促使血漿蛋白外滲增加血管通透性進而加重腦水腫程度的作用[25]。腦梗死超早期VEGF水平過高會引起血腦屏障滲透性增高，加重水腫，阻礙病灶血液供應。

3 MMP-9和VEGF的相互影響

VEGF可促進MMP-9的表達活化。MMP-9受多種因素的調控，VEGF就是其中一種。研究發現[27]，在腦梗死溶栓時間窗內，tPA對患者有益;在溶栓時間窗外，tPA可以通過低密度脂蛋白介導的蛋白通路及蛋白激活酶受體激活通路，間接促進MMP-9的表達，加速破壞血腦屏障，增加出血風險。MMP-9在缺血損傷組織中高表達，在促使腦組織缺血水腫加劇的同時，可通過加重炎性反應激發VEGF的活化。因VEGF有增加血管通透性的作用，腦梗死發生時能夠破壞血腦屏障，加重腦水腫。MMP-9和VEGF在腦梗死發生時均高表達的情況下可產生協同作用，參與腦水腫及損傷的病理發展過程，進一步加重腦損傷，不利于疾病預后[28-29]。

4 小結

MMP-9的高表達在腦梗死發展中主要體現不良影響，盡管在疾病恢復期可能存在有益影響，但總體上，其高表達對于腦梗死的預后不利。在腦梗死的急性期有效控制MMP-9的高表達，仍可成為有效控制腦梗死進一步加重的關鍵因素。基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）是MMPs的組織抑制劑，其中TIMP-1可特異性抑制MMP-9的活性。腦梗死發生時，TIMP-1的含量可隨著MMP-9的濃度增高而代償性增多，但僅依靠內源性TIMP-1無法有效降低或消除MMP-9在腦梗死發展過程中的不良影響。且研究顯示[27，30，缺血性腦卒中發生發展過程中MMP-9過高會加重缺血部位腦組織的損傷，增加溶栓治療后患者的再出血風險。

謝明劍等[31]研究發現，在損傷區域的修復過程可檢測到MMP-9與VEGF的分布隨損傷修復區域的變化而改變，以此判斷MMP-9可能參與梗死部位的損傷修復過程。但也不能排除因損傷區域炎癥刺激產生的VEGF在修復過程中釋放相關細胞因子對于MMP-9的激活，進而影響了MMP-9分布的情況。總而言之，其積極影響遠不及其負面影響。內源性TIMP-1是MMP-9的有效抑制劑但自身調節效果遠不及藥物干預，故及時用藥物控制MMP-9的活化對于減輕腦梗死的病情發展有重要意義。

VEGF在腦梗死疾病發展中是一把雙刃劍，在腦梗死超急性期VEGF濃度升高會增加血腦屏障的通透性，導致腦水腫，加重臨床癥狀;而在梗死后恢復期的血管神經修復過程中高含量的VEGF有利于缺血灶和半暗帶側支循環的建立以及神經元的損傷修復。在利用VEGF治療腦梗死的相關研究中，有學者提出在腦梗死發生后控制VEGF的給藥時間是一個至關重要的因素，可影響其對血腦屏障的作用功能[20];此外還有學者認為，腦梗死發生后的給藥途徑也能決定著VEGF是否起到破壞血腦屏障的作用[23]。近年有研究顯示[20，23，32]，腦梗死發生后給予VEGF的時間、劑量、給藥途徑會對結果產生影響。超急性期（腦梗死發生后0～24 h），VEGF全身給藥可導致血腦屏障通透性增高產生不利的作用;VEGF在較低的非血管生成劑量應用時即使在超急性期也具有神經保護作用;在腦梗死發生>24 h后，VEGF水平的升高可減少卒中區域的神經損傷。

在腦缺血損傷發生時，使用藥物及時清除超量的MMP-9或抑制MMP-9的產生，同時找到適當的時間點和適合的給藥途徑提高VEGF的含量，可能對預后有利。盡管現在這方面的研究仍然尚未成熟，但也能為腦梗死發生后的治療提供一個新的思路。

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（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：劉明玉）

[基金項目] 江西省衛生計生委科技計劃項目（20195025）。

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