地西他濱聯合CHG方案治療中高危老年急性髓系白血病的臨床效果

閆朝奇 冷青 季征

[摘要]目的 探討地西他濱聯合CHG方案治療中高危老年急性髓系白血病（AML）的臨床效果。方法 納入2016年6月～2019年6月鞍山市中心醫院收治的60例初診為急性中高危AML老年患者作為研究對象，根據隨機數字表法將其分為地西他濱聯合CHG方案治療組（32例）與單藥治療組（28例）。地西他濱聯合CHG方案治療組采用地西他濱20 mg/（m2·d）聯合CHG方案化療，單藥治療組僅采用地西他濱單藥治療，劑量同地西他濱聯合CHG方案治療組。比較兩組患者經1個療程治療后的臨床效果、血象恢復時間及不良反應發生情況。結果 兩組患者的治療總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者血小板及白細胞的恢復時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。地西他濱聯合CHG方案治療組患者的感染發生率高于單藥治療組，差異有統計學意義（P<0.05），而兩組患者的肝功損害、惡心嘔吐、便秘、疲勞發生率及死亡率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 完成1個療程的治療后，地西他濱聯合CHG方案治療組的治療總有效率并無提高，但感染的發生率可能更大。

[關鍵詞]地西他濱;急性髓系白血病;去甲基化;老年人

[中圖分類號] R733.71? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）1（c）-0125-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Decitabine combined with CHG regimen in the treatment of medium or high risk elderly acute myeloid leukemia （AML）. Methods From June 2016 to June 2019， 60 elderly patients with acute moderate to high risk AML admitted to Central Hospital of Anshan city were included as the research objects， and divided into Decitabine combined CHG regimen treatment group （32 cases） and monotherapy group （28 cases） according to the random number table method. The Decitabine combined with CHG regimen treatment group was treated with Decitabine 20 mg/（m2·d） combined with CHG regimen chemotherapy， while the monotherapy group was only treated with Decitabine single drug， and the dosage was the same as that of the Decitabine combined with CHG regimen treatment group. The clinical effects， blood picture recovery time and adverse reactions of the two groups after one course of treatment were compared. Results There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）. There were no significant difference in recovery time of platelets and leukocytes between the two groups （P>0.05）. The incidence of infection in patients of the Decitabine combined with CHG regimen treatment group was higher than that in patients of the monotherapy group， the difference was statistically significant （P<0.05）， while there were no statistically significant difference in liver function damage， nausea， vomiting， constipation， fatigue incidence and mortality between the two groups （P>0.05）. Conclusion After completing one course of treatment， the total effective rate of Decitabine combined with CHG regimen treatment group did not improve， but the incidence of infection may be greater.

[Key words] Decitabine; Acute myeloid leukemia; Hypomethylation; Elderly patients

對于老年不適合強化療的急性髓系白血病（AML）患者，去甲基化治療是一種重要的選擇[1]。目前此類藥物主要包括地西他濱和阿扎胞苷，通過DNA甲基轉移酶-1的消耗、DNA去甲基化和染色質重排起作用[2]。其中地西他濱主要通過直接作用于DNA起作用[3]。鑒于此類藥物的安全性和有效性，目前歐洲白血病網（ELN）診療指南[4]已將此類藥物作為不適合強化療AML患者的重要推薦。雖然國際上推薦以年齡、重要器官合并癥及體能狀態等作為白血病患者是否適合化療的參考指標，但目前并沒有一個被廣泛認可的標準來衡量一個患者是否適合化療。本研究通過對比地西他濱聯合小劑量化療與地西他濱單藥治療老年中高危AML的臨床效果及不良反應，為老年AML治療方案的選擇提供相應的臨床證據。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究方案經本院倫理委員會批準后，選取2016年6月～2019年6月鞍山市中心醫院收治的64例初診為急性中高危AML老年患者作為研究對象，在患者與家屬充分知情并簽字同意參加本試驗的情況下，根據隨機數字表法將其分為地西他濱聯合CHG方案治療組（32例）與單藥治療組（32例）。地西他濱聯合CHG方案治療組中，男20例，女12例;年齡65～80歲，平均（72.3±5.8）歲;中危患者18例，高危患者14例。單藥治療組中，有2例中途放棄治療，2例治療期間自行轉上級醫院，可統計人數28例，其中男18例，女10例;年齡65～91歲，平均（75.0±6.7）歲;中危患者18例，高危患者10例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①年齡>65歲的患者;②中、高危AML患者。排除標準：①急性早幼粒細胞白血病或低危AML的患者;②美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分>3分的患者。

1.2方法

地西他濱聯合CHG方案治療組采用地西他濱（江蘇豪森藥業有限公司，產品批號：181202）20 mg/（m2·d）聯合CHG方案化療。地西他濱20 mg/（m2·d），連用5 d，第4天起加用CHG方案，具體為高三尖杉酯堿（HHT）（民生藥業有限公司，產品批號1909299），1 mg/次，1次/d，5%葡萄糖稀釋后靜脈滴注;阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20054695）10 mg/m2， 1次/12 h，皮下注射;重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）（深圳未名新鵬生物醫藥有限公司，產品批號201807015），1次/d，300 μg/次，皮下注射，3種藥物均使用14 d，休息14 d，以28 d為1療程，共治療1個療程，當患者外周血白細胞計數>20×109/L時停用G-CSF。

單藥治療組僅采用地西他濱單藥治療，劑量同地西他濱聯合CHG方案治療組。兩組患者均結合臨床表現及血象給予輸血、預防真菌感染、抗感染治療。

1.3觀察指標及評價標準

比較兩組患者經1個療程治療后的臨床效果、血象恢復時間及不良反應發生情況。使用完全緩解、部分緩解及無效率作為療效評價的指標;使用乏力、惡心嘔吐、感染、肝功損害、便秘、疲勞、死亡等的發生率作為不良反應發生的指標。在患者接受治療的第14天復查血常規、骨髓穿刺明確治療效果，記錄患者治療期間的上述不良反應，并記錄患者白細胞及血小板恢復時間。療效評價參考第3版《血液病診斷及療效標準》[5]，具體內容如下。完全緩解為①臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀體征，生活正常或接近正常;②血象：血紅蛋白≥100 g/L（男），或≥90 g/L（女）;中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血分類中無白血病細胞;③骨髓象：原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型、原幼單核細胞或原幼淋巴細胞≤5%，紅細胞及巨核細胞系正常。部分緩解的定義為骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型（5%<原幼單核細胞或原幼淋巴細胞≤20%）或臨床、血象中有1項未達完全緩解標準。無效的定義為治療后未能達部分緩解者。治療總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.4統計學方法

采用R3.4.3軟件對數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，當計數資料存在一個理論數<5，則用Fisher確切概率法檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療總有效率的比較

兩組患者的治療總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者外周血象恢復時間的比較

兩組患者的白細胞、血小板恢復時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應發生情況的比較

地西他濱聯合CHG方案治療組患者的感染發生率高于單藥治療組，差異有統計學意義（P<0.05），而兩組患者的肝功損害、惡心嘔吐、便秘、疲勞發生率及死亡率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

AML主要發生于老年人，初次診斷的中位年齡為68歲，大于57.4%的新診斷患者年齡大于65歲[6]。目前國際上老年AML的治療方案主要分為高強度治療方案及低強度治療方案，后者主要包括：去甲基化治療、低劑量阿糖胞苷化療、抗CD33單抗Gemtuzumab Ozogamicin以及IDH1、IDH2抑制劑[7]靶向治療。對于不適合強化療的老年患者，治療的主要目標為減輕臨床癥狀、控制疾病進展、改善生活質量及延長生存時間，目前國內可供選擇的藥物主要為去甲基化藥物地西他濱。地西他濱單藥的推薦使用方式為20 mg/（m2·d），連續使用5 d或10 d，每28天為1個療程，然而最近一項臨床隨機對照研究顯示，對于>60歲的新發老年AML，5 d方案及10 d方案治療總有效率和總生存期方面并無明顯差異（P>0.05）[8]。地西他濱聯合小劑量化療藥物治療老年AML，國內也有很多嘗試[9-11]，但聯合用藥與單藥治療方案相比是否能取得更好的治療總有效率及生存期不得而知。本研究結果顯示，治療1療程后地西他濱聯合CHG方案治療組與單藥治療組的治療總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。因觀察時間較短，其后續總體生存期是否存在差異尚不可知。

國外相關研究顯示，對于老年高危AML患者采用地西他濱的治療相關副作用發生率較低（<10%）[12]，主要包括血液系統相關副作用及胃腸道反應，前者主要包括骨髓抑制、感染、出血等[13]。如若發生T>38.5℃伴中性粒細胞<1000/μl、需要積極治療的活動性感染（包括病毒、細菌、真菌感染）、不能控制的出血等不良反應，建議最佳策略是延長地西他濱的使用時間間隔而非減量使用[14]。胃腸道反應主要包括輕中度惡心、嘔吐、腹瀉及便秘[15]，因臨床癥狀較輕，只需對癥處理即可好轉。本研究結果顯示，在診斷后的首次治療過程中，地西他濱聯合CHG方案治療組的感染發生率高于單藥治療組（P<0.05），其余不良反應的發生率未見明顯差異（P>0.05）。

對于新發老年AML的去甲基化治療，目前國際上建議至少4～6個療程后再判斷療效[16]。老年AML的治療目標并非追求完全緩解，疾病的長期穩定（>6個療程）仍能使此類不適合化療患者的總生存期獲益[16]，因此建議持續使用去甲基化藥物，除非發生不能耐受副作用或疾病進展。一旦去甲基化藥物治療過程中疾病發生進展，預后通常較差，總生存期<6個月[17]。因基層醫院患者的依從性較差，本研究只統計了1個療程的治療效果及不良反應，未發現去甲基化聯合小劑量化療能使高齡中高危AML患者獲益，但有增加患者首次治療過程中感染發生率的風險，因此對于基層經濟欠發達地區不建議去甲基化藥物聯合化療。聯合化療與去甲基化藥物單藥治療相比其遠期療效及副作用是否存在明顯差異尚待進一步研究。

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