乙醛脫氫酶2在阿爾茨海默病中的研究進展

劉海濤 葛偉

[摘要] 阿爾茨海默?。ˋD）是老齡化社會面臨的一種慢性進行性神經變性病，氧化應激損傷及有毒醛類物質蓄積在AD發病過程中起到重要作用。線粒體乙醛脫氫酶2（ALDH2）是一種醛類氧化還原酶，其活性與基因型相關，ALDH2無功能突變攜帶者患AD的風險更高。基礎研究提示ALDH2可減少氧化應激產生的4-羥基壬烯醛等醛類物質在重要臟器尤其是腦組織的沉積，從而減輕神經細胞的氧化應激損傷。本文擬綜述ALDH2在AD中的作用研究，為疾病預防和控制提供新的思路。

[關鍵詞] 乙醛脫氫酶2;阿爾茨海默病;氧化應激;4-羥基壬烯醛

[中圖分類號] R742? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0036-04

[Abstract] Alzheimer′s disease （AD） is a chronic， progressive neurodegenerative disease， and oxidative stress injury and toxic aldehydes deposition play an important role in AD pathology. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 （ALDH2） is an aldehyde oxidation-reduction enzyme. ALDH2 activity is determined by its genotype. Carriers of ALDH2 mutation have a higher risk of suffering AD. Basic studies suggest that ALDH2 can reduce the deposition of 4-HNE produced by oxidative stress in important organs， especially brain tissues， thereby reducing the oxidative stress injury of neuronal cells. This article will review the research progress of ALDH2 in AD， and provide novel insights for disease prevention and control.

[Key words] Aldehyde dehydrogenase 2; Alzheimer′s disease; Oxidative stress; 4-HNE

線粒體乙醛脫氫酶2（ALDH2）是一種氧化還原酶類，在體內分布廣泛。醛類物質蓄積會引起機體氧化應激反應，破壞線粒體功能，從而影響細胞能量代謝和生長發育。ALDH2在醛類物質代謝和氧化應激方面具有重要作用，其功能狀態與多種病理生理過程有關。阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經退行性疾病，確切的病因及病理機制尚不清楚。近年來的研究表明，AD的發病與ALDH2相關的氧化應激、活性醛類物質蓄積等因素有關[1]，動物試驗表明，運用ALDH2特異性激動劑Alda-1能改善AD模型鼠的認知功能[2]。

1 AD

AD是一種以神經退行性變和認知功能受損為特征的進行性疾病，受多種遺傳和環境因素影響且與年齡相關。據Lancet統計，從1990～2016年，全球AD及其他癡呆患病人數從2002萬人增加到4384萬人，因癡呆導致的死亡人數增長了148%，已成為第5位的致死疾病[3]。中國目前患病人數已超過1000萬人，應對AD及其他癡呆疾病挑戰巨大。

AD的器質性表現為大腦萎縮，三種病理特點為突觸丟失、細胞外老年斑（SP）、細胞內神經纖維纏結（NFTs）。AD有兩種類型，一種為散發性（SAD），也叫遲發型（LOAD），多在老年發病;另一種為家族性（FAD），也叫早發型（EOAD）[4]。SAD占所有AD的99%，但其病因尚不明確，有研究提示氧化應激、醛類物質等與SAD的發展相關[5]。此外，目前沒有一個用于AD的藥理策略能減緩或停止導致AD的神經癥狀。

2 線粒體ALDH2

ALDH是一種氧化還原酶類，存在于線粒體中的ALDH2廣泛分布于人體的肝臟、腎臟、心臟、肺、腦等組織中。ALDH2是一種由位于線粒體基質染色體12q24編碼的四聯體蛋白，該基因存在高度遺傳多態性，為常染色體顯性遺傳[6]?，F已發現ALDH2基因在12號外顯子504位點存在一個點突變，即堿基置換G→A，因此ALDH2存在ALDH2*1和ALDH2*2兩種等位基因。野生型單體ALDH2*1活性正常，雜合子ALDH2*1*2活性只有正常的6%，單體ALDH2*2幾乎無活性。ALDH2缺乏是最普遍的酶相關疾病，影響世界上8%的人口，主要是亞洲人種，ALDH2缺乏是東亞人種最常見的基因變異[7]。

人體內的醛類物質不僅來源于內部神經遞質、氨基酸、脂質代謝等代謝過程中的產物，也來自環境暴露等。這些醛類物質主要通過4-羥基壬烯醛（4-HNE）在組織細胞的蓄積破壞線粒體平衡、增強氧化應激反應（ROS）等對組織造成損傷。ALDH2可特異性針對4-HNE氧化解毒，并能減輕氧化應激對組織細胞造成的損傷，在疾病的病因和治療方面的研究備受關注。

3 ALDH2在AD病理機制和疾病治療中的研究進展

ALDH2作為一種氧化還原酶類，被證實在多種疾病，如心腦血管疾病、缺血缺氧性疾病中發揮著積極的保護作用，尤其是針對氧化應激和缺血再灌注損傷[8]。近年來，ALDH2在神經系統疾病中的作用引起人們的關注，現有研究表明，ALDH2與AD、帕金森病等神經變性疾病存在相關性[9]。

腦作為人體的支配中樞，能量需求和消耗較高，富含產能細胞器——線粒體。而線粒體的結構和功能異常是AD的重要病理機制之一，攜帶APP突變的小鼠早期就會出現線粒體功能障礙，進而出現氧化應激反應，后者與AD標志物老年斑及NFTs產生相關[10]。ALDH2高表達于額顳葉皮質、海馬神經元細胞中，ALDH2*2突變會增強氧化應激反應，脂質過氧化產物4-HNE顯著增加[11]，導致AD早期就存在4-HNE蛋白復合物的蓄積[12]。4-HNE能誘發神經元死亡和突觸功能障礙，抑制神經軸突的生長。與正常人比較，AD患者腦脊液中4-HNE明顯升高，引起氧化應激反應，誘導炎癥及細胞凋亡[13]。在AD早期，4-HNE可能損害神經元之間的突觸聯系。此外，4-HNE能加速Aβ原纖絲和彎曲纖維的形成[14]。4-HNE修飾的Aβ可以抑制蛋白酶體，從而導致促炎反應加速神經退行性變。4-HNE會損害鈉/鈣泵以及葡萄糖和谷氨酸轉運體，使離子和能量紊亂最終導致細胞死亡，ALDH2通過SIRT1/p53通路能減輕上述損害[15]。因此，針對4-HNE的疾病修飾策略，如激活ALDH2，可能有利于AD的治療。

ALDH2基因突變主要發生在東亞人群中，其多態性與AD發病風險之間的關系研究較多，不同人群中的結論并不一致[16-17]。因此，中國學者進行了一項薈萃分析提示，ALDH2突變在東亞人群中可能會增加AD尤其是SAD的發病風險（OR = 1.94，95%CI=1.03～3.64），性別分析提示ALDH2*2基因型與東亞男性患AD的風險增加有關[18]。

基礎研究方面，在轉染了ALDH2*2的PC12細胞培養基中添加10 μmol/L 4-HNE后，細胞死亡速度明顯加快。當用抗霉素A（線粒體電子傳遞復合物Ⅲ抑制劑）處理ALDH2缺陷的PC12細胞，4-HNE蛋白復合物的蓄積是以抗霉素A劑量依賴的方式增加[19]。小鼠海馬神經元細胞經轉染ALDH2后表現出對4-HNE導致的神經突觸損傷的抵抗作用，保護神經元免受4-HNE的破壞;過表達ALDH2可降低Caspase3和ROS水平[20]。而過表達ALDH2*2小鼠則呈現進行性，與年齡有關的認知缺陷，在新物識別、Y型迷宮等方面表現差，其腦組織中出現AD相關的病理改變，如4-HNE復合物的增加以及隨著年齡不斷增長的淀粉樣蛋白沉積[21]，此外，在這些小鼠大腦的微血管（CMVs）中也觀察到明顯的病理改變[22]，提示線粒體ALDH2維持神經元細胞和非神經元細胞的能量/解毒穩態的重要作用。APP/DAL雙轉基因小鼠同時表達APP與ALDH2*2，雙轉基因小鼠的壽命及Y迷宮表現等均不如APP或DAL單轉基因鼠，進一步證實氧化應激反應加速淀粉樣斑塊沉積和記憶損害[1]。ALDH2*2鼠的海馬區4-HNE、Aβ、P-tau等顯著增加，3月齡即出現新物識別和Y迷宮任務受損，6月齡出現Morris水迷宮任務損害[23]。利用FAD轉基因模型鼠5XFAD研究發現認知改變與氧化應激相關蛋白和基因表達如iNOS、ALDH2等相關[24]。高同型半胱氨酸（HCY）引起的反應性醛類物質如4-HNE對海馬的毒害作用導致學習和記憶受損可以通過上調ALDH2表達得到緩解[25]。在SAMP8模型鼠中基于糖皮質激素通路抑制劑可以改善認知，分子表達提示自噬增加對Tau的清除，同時氧化應激相關標志物ALDH2也下降，提示ALDH2參與神經保護作用的可能分子機制與自噬通路相關[26]。

治療AD的一個潛在的干預措施是減少Aβ造成的毒性，特別是Aβ（1-40）。在最近的一項研究中，ALDH2激活劑Alda-1能降低Aβ（1-40）的毒性和血管生成障礙。在這項研究中，Alda-1通過增加ALDH2的活性、減少4-HNE和ROS的形成，恢復線粒體功能，挽救了Aβ損傷的內皮細胞的功能[27]。細胞試驗研究表明Alda-1能夠增強ALDH2對于4-HNE的氧化解毒，減輕氧化應激級聯反應，在培養的內皮細胞中阻斷Aβ介導的血管形成，從而減少淀粉樣斑塊的沉積，發揮保護組織細胞的作用[28]。動物試驗證實，在AD模型鼠中運用Alda-1治療后，大腦組織切片發現，治療組小鼠的額葉皮質組織出現好轉趨勢。復合型治療藥物NMZ，通過整合Alda-1與cAMP反應結合蛋白，后者被證實在激活后有強化突觸和記憶形成的作用，在4種動物試驗模型（APP/PS1、3xTg、ApoE4、ALDH2*2）中進行研究，證實NMZ對4種模型動物的記憶和認知改善起到積極作用[29]。

4 小結與展望

ALDH2是一種被廣泛關注的氧化還原酶，在心腦保護、氧化應激、缺血再灌注等多種病理生理機制中發揮重要作用。ALDH2在神經系統疾病尤其是以AD為代表的神經變性疾病中的重要作用逐漸被揭示。無活性的ALDH2*2突變在亞洲人群中最常見，而ALDH2*2被證實是AD發病的危險因素之一。作為醛類物質的特異性解毒酶，ALDH2的活性及與其相關的氧化應激反應等在AD的病理機制和過程中發揮重要作用，利用特異性激動劑Alda-1干預ALDH2活性的措施被證實能一定程度上改善AD的癥狀和病理狀態。精準醫學強調揭示疾病與基因多態性的關系，進而有針對性地研究治療靶點，ALDH2作為AD發病的相關基因，其與ApoE等已明確相關的基因多態性之間有無關聯，病理生理機制中有無交叉，針對ALDH2在AD病理機制中的上下游通路分子機制如何，尤其是ALDH2是否參與自噬在腦保護中的分子通路還需要更加深入的研究和探討。

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（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：李亞聰）