基于護士主導的微信平臺改善克羅恩病病人硫唑嘌呤服藥依從性的研究

王 珂，彭南海，祁 靜，孫 琳，龔劍峰，朱維銘

（中國人民解放軍東部戰區總醫院，江蘇210002）

克羅恩病（Crohn's disease,CD）是一種原因不明的腸道慢性炎癥性疾病，可累及口腔至全消化道，以消化道節段性、全層性、炎癥性病變為主要特征[1]。80%的病人在確診CD 10年內至少接受1次手術治療，且術后需要終身服用藥物進行維持治療。硫唑嘌呤作為一種免疫抑制劑被證明可有效誘導CD緩解，并可作為維持緩解用藥廣泛用于臨床[2]。目前CD病人服藥依從性并不理想。據報道，7%～72%的炎癥性腸病病人服藥依從性較差，18.6%的病人有自行停止治療史，有18%的病人有意減少藥物使用劑量，然而較差的藥物依從性常常影響療效，導致疾病復發，間接增加醫療成本[3-4]。以往對藥物依從性的研究關注揭示不依從的風險因素并提供可能有助于改善依從性的方法[5-7]，而這些方法中均強調醫務人員與病人的有效溝通及溝通渠道的重要性。微信是當前國內最廣泛使用且免費即時的通訊應用程序，在藥物隨訪中可基于微信平臺突破時間和空間限制，與病人建立有效溝通平臺，幫助病人做好疾病自我管理。基于此，本研究進行了一項前瞻性隨機對照研究，以評估基于微信平臺的硫唑嘌呤藥物自我管理方案對改善CD病人藥物依從性的有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 受試對象通過門診招募，選取2016年5月—2018年4月東部戰區總醫院炎癥性腸病中心的CD病人，經過篩選后入組有意向接受該項目的CD病人。要求受試對象簽訂研究知情同意書。

1.1.1 納入標準 ①經臨床、影像學、內鏡檢查明確診斷為CD＞6個月[8]；②年齡＞18歲且＜65歲；③接受CD相關手術治療；④無藥物禁忌證，給予單一硫唑嘌呤用于術后維持緩解治療；⑤有良好的閱讀、瀏覽信息的能力且熟練使用微信APP功能；⑥自愿參與本研究。

1.1.2 排除標準 ①使用其他藥物作為維持緩解治療；②認知功能障礙、文盲及語言溝通障礙者；③不會使用微信APP；④正在參與其他研究和心理干預治療。

1.1.3 受試者終止研究標準 ①受試者依從性較差，不能按規定參與該項目；②服藥期間出現嚴重不良反應必須停藥，以及服藥期間病人因疾病復發、需要手術以及更換藥物治療方案等原因停藥；③受試者懷孕、出現其他疾病和外傷；④受試者在研究期間自愿放棄該臨床試驗。

1.1.4 試驗隨機分組 本研究為隨機對照試驗，招募對象在門診簽署知情同意書后完成人口學和疾病資料的基線統計后，微信組與對照組按1∶1使用計算機隨機數字軟件進行隨機數字編碼，將隨機分組的編號使用避光信封保存，隨機分組情況由專人負責實施且不參加試驗其他環節。微信組接受通過微信平臺進行服藥指導，對照組接受胃腸醫師指導的常規隨訪。

1.1.5 樣本量估算 根據當前研究的假設和結果，根據前期調查研究結果顯示，30%的服用硫唑嘌呤病人依從性較差，如果經過干預后不依從率下降15%，則認為有臨床價值。將檢驗水平α設定為0.05，1－β設定為0.80，帶入樣本量計算網站(http://powerandsamplesize.com/Calculators/Compare-2-Proportions/2-Sample-Equality），計算結果為118例，考慮到10%的失訪率，則每組需要130例。最終本研究納入微信組120例、對照組119例。

1.2 方法

1.2.1 對照組干預措施 對照組病人住院期間接受責任護士進行的藥物的常規健康宣教指導，出院時發放藥物指導健康手冊，指導手冊內容包括藥物基本知識、藥物用法及作用、出現常見問題如何應對以及如何門診隨訪等，同時每兩個月醫師對其進行電話隨訪指導。

1.2.2 微信組干預措施

1.2.2.1 成立項目小組 本研究小組包括1名碩士研究生導師、2名護理學研究生、1名專科醫師及1名護士，具體負責項目實施。研究小組成員及職責見表1。

表1 研究小組成員及職責

1.2.2.2 開展人員培訓 對項目小組成員進行規范培訓，掌握CD常見藥物使用方法、藥物作用、常見副作用、出現問題處理及應對，在項目實施過程中使用統一流程和指導語。

1.2.2.3 微信平臺的設計與管理 微信平臺的設計與管理以慢性疾病自我管理理論為框架，基于自我管理理論中自我認知、目標設定、自我監控、自我激勵、自我評價5個要點構建藥物自我管理平臺并基于微信平臺進行實施。符合納入標準的CD病人入院即指導病人使用微信平臺。

藥物隨訪平臺基于手機微信客戶端，病人掃描二維碼可自行登錄并添加該平臺。①病情監測：主要從CD的疾病活動程度指數評估（CDAI評分為主）、各項檢查（影像學檢查、腸鏡檢查、病理檢查、血化驗結果）、癥狀管理等信息入手，最終以圖表的形式呈現病人疾病的動態變化情況。②病人提醒：每天發送1次用藥提醒，要求病人進行每日服藥打卡。③病人教育：包括藥物科普推送和藥物知識自主查詢。護士每周不定期發送藥物相關知識文章，通過微信公眾號隨時可自主查詢疾病知識、硫唑嘌呤藥物指導信息以及隨訪復診注意事項。④護患平臺：建立微信指導互助群，要求家庭一名主要照顧者入群，鼓勵病人及照護者提問，群名“雨后彩虹”,病人或照護者需將最近的血液常規檢查、生化檢查等相關檢查以圖片形式上傳至群，研究者可通過文字、語音、視頻對病人疑惑進行解答，協助病人做好疾病及藥物管理。具體見表2。

表2 藥物管理理論框架及具體實施內容

1.3 測量工具及數據收集

1.3.1 主要結局指標 主要結局指標為Morisky藥物依從性評分（MMAS-8），該量表由8個條目組成[9]，前7個條目為二分類，分別得分1分或0分，第8個條目按Likert分 級 ，“ 從 不 ”“ 偶 爾 ”“ 有 時 ”“ 經 常 ”“ 總 是 ”分 別計1分、0.75分、0.5分、0.25分、0分。總分＜6分為依從性低，6～7分為中等，＞7分為依從性高。在出院后6個月的隨訪期間，所有參與者都要求在第1個月、第2個月、第4個月和第6個月末完成問卷，并通過微信將結果傳回。主要結局指標還包括斷藥率及最長斷藥時間。

1.3.2 次要結局指標 ①硫唑嘌呤代謝物水平：6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）的合適治療范圍是235～450 pmol/（8×108）。硫唑嘌呤不依從性被定義為6-TGN水平＜100 pmol/（8×108），而高 6-TGN 水平＞450 pmol/（8×108）被認為與骨髓抑制有關。6-TGN水平100～234 pmol/（8×108）被認為是依從性差或劑量不足[10]。②糞便鈣衛蛋白（FC）水平：在Wright等[11]進行的一項前瞻性隨機對照試驗中，術后6個月時FC＞100 μg/g的水平表明內鏡下復發的敏感性為89%，特異性為58%，陰性預測值（NPV）為91%，因此本研究將FC高水平定義為FC＞100 μg/g。

1.3.3 其他指標 包括藥物相關不良反應、炎癥性腸病生活質量問卷（IBDQ）和醫療費用。入院時還收集人口統計學資料、疾病過程、克羅恩病活動指數（CDAI）、蒙特利爾分類等。

1.4 統計學方法 統計分析均使用SPSS 20.0完成。使用Excel數據庫，采用構成比、頻數和百分比等描述性統計來分析研究對象的基本資料，主要結果通過意向性治療（ITT）分析進行評估。遵照方案基本完成治療計劃的受試者進行符合研究方案（PP）分析。使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗來評估分類變量。3組之間的比較由Cochran-Mantel-Haenszelχ2檢驗或單因素方差分析進行。所有的統計分析均使用Windows的SPSS 19.0進行。P＜0.05被認為差異有統計學意義。

1.5 質量控制 本課題組成員包括1名碩士生導師、2名護理學研究生、1名專科醫師及1名護士，碩士生導師有30多年的普通外科臨床護理經驗，主要負責試驗方案制定及全程監督，試驗干預主要由兩名從事CD護理研究的學生進行，1名專科醫師負責醫療指導，微信組及對照組均在炎癥性腸病中心進行。5名成員均接受統一的指導培訓，以確保干預實施的一致性及資料收集的真實性。

2 結果

2.1 一般資料 本研究微信組納入120例CD病人，男 57例 (47.50%)，女 63例（52.50%）；年齡（32.46±10.11）歲；病程（5.12±3.55）年。對照組納入 119例CD病人，其中男59例(49.58%)，女60例（50.42%）；年齡（33.85±11.20）歲；病程（5.73±3.79）年。在當前的研究中，兩組病人年齡、性別、病程、合并疾病、體質指數（BMI）以及吸煙等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。關于疾病的情況，兩組疾病活動度評分、蒙特利爾分型、是否首次手術以及是否由腹腔鏡完成手術方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），進行小腸切除手術更多見于對照組病人（P=0.017）。具體見表3。

表3 兩組病人基線資料比較

2.2 兩組病人術后硫唑嘌呤服藥依從性情況 在意向性分析中，關于服藥頻率方面，微信組更多采取每日2次的服藥方式。結果顯示，微信組斷藥率更低（P＜0.001）。關于藥物依從性，從第4個月開始，微信組低依從性率占比更低，提示相較于對照組，隨著時間的延長，微信組能更好地保持良好的服藥依從性。在符合研究方案分析中，微信組最長斷藥時間為4～12 d，中位時間7 d，對照組13～31 d，中位時間22 d，研究結論與意向性分析保持一致。

本研究檢測病人第1個月與第6個月的硫唑嘌呤代謝物血藥濃度，研究顯示，對于微信組，第6個月的6-TGN血藥濃度均值要高于第1個月的6-TGN血藥濃度，但差異無統計學意義。而對于對照組，第6個月的6-TGN血藥濃度均值下降，低于第1個月的6-TGN血藥濃度，且差異有統計學意義（P＜0.01）。微信組第6個月的FC均值與第1個月相差不多，對照組病人第6個月的FC水平升高。見表4、表5、圖1～圖3。

表4 兩組病人主要結局指標 單位：例（%）

表5 兩組病人次要結局指標及其他指標比較

圖1 兩組病人術后隨訪期MMAS-8評分情況

圖2 兩組病人硫唑嘌呤代謝物血藥濃度變化情況

圖3 兩組病人術后FC水平變化比較

3 討論

3.1 微信干預對CD病人服藥依從性的影響 本研究結果顯示，兩組病人在服藥第1個月、第2個月服藥依從性無明顯差異，隨著服藥時間的延長，在服藥第4個月時，對照組病人服藥依從性呈下降趨勢，而微信組并未出現明顯下降，表明干預措施在第4個月開始逐漸有效。分析原因：術后病人兩周后開始服用免疫抑制劑，在此期間病人多數住在醫院，治療護士每日按時給藥，病人依從性良好；在此期間病人剛接受手術治療，經歷重大創傷，恢復期間對自我疾病關注程度較高，能夠積極配合醫生治療。服藥進行到第4個月，多數病人已回歸工作及學習，疾病處于緩解狀態，無明顯臨床不適癥狀，此時病人服藥可能會出現不按時、不按量甚至漏服、忘記服藥等情況。微信組在前期反復的有關疾病及藥物的健康教育使得病人對藥物知識和疾病的認識提高，微信平臺的使用充分調動病人主動進行疾病管理的積極性，出院后通過微信隨時與專業的醫生、護士聯系并得到及時有效的反饋，幫助病人進行個體化的給藥，出現不良反應及時處理，每日藥物提醒，鼓勵病人書寫用藥日記，一系列的舉措均可有效提高病人服藥依從性，調動病人主動進行自我管理。

3.2 微信干預對硫唑嘌呤代謝物血藥濃度的影響 對于術后的CD病人，維持良好的服藥依從性的目的是維持良好的硫唑嘌呤血藥濃度，過低以及過高的硫唑嘌呤血藥濃度都會對病人的預后產生不良影響[12-13]。硫唑嘌呤血藥濃度水平較低提示藥物劑量不足，影響治療效果，而硫唑嘌呤血藥濃度較高會使藥物不良反應的風險增大，同樣影響病人的藥物治療效果。相對于對照組，微信組病人的硫唑嘌呤血藥濃度更為平穩，且可以維持在相對合適治療范圍。這主要體現出微信的兩方面的作用，首先是維持病人的服藥連貫性，表現為更低的斷藥率以及更短的最長斷藥時間，避免病人因斷藥而出現硫唑嘌呤血藥濃度不穩定；其次是維持良好的服藥習慣，通過與病人雙向式的溝通及健康宣教，避免單次或者某段時間內服藥劑量過大，均使硫唑嘌呤的血藥濃度更為平穩，在增加依從性的基礎上，控制藥物不良事件的發生。

3.3 微信干預對糞便FC濃度的影響 相較于血液相關炎癥指標，糞便FC的優勢主要體現在：首先，對腸道局部的炎癥反應更為靈敏。腸道黏膜炎癥發生時，局部的中性粒細胞的浸潤及凋亡壞死后崩解產生FC，是良好的局部炎癥指標[14-15]。在炎癥性腸病中，除可以反映腸道的局部炎癥，更與病人的內鏡下評分甚至疾病的活動度具有良好的相關性[16-17]。其次是檢測簡便，樣本是病人的糞便，并不需要其他侵入性檢查，病人的配合度較高，同時FC的性質穩定，隨時間延長在樣本中濃度的變異度較小，能準確穩定反映病人的局部炎癥狀況[18]。在本研究中，微信組第6個月病人FC水平相較于對照組下降，說明病人的炎癥狀況處于良好的維持狀態。而在對照組，隨著時間延長，FC水平升高，說明病人的局部炎癥有加重傾向，同時說明良好的服藥依從性可以一定程度上避免這種風險。

4 小結

基于護士主導的微信平臺構建的CD病人藥物管理方案不同于以往單一的藥物隨訪模式，隨訪場所從門診、病房到家庭、社區，病人足不出戶即可享受移動網絡帶來的便利，教育的實施方式從面對面、電話隨訪到基于遠程網絡，醫患交流可通過視頻、語音、圖片等形式交流；從病人被動接受藥物指導到病人主動對疾病及當前治療狀態進行自主管理并直接參與治療計劃的制定。當前構建的藥物自我管理方案由護士主導，以往的隨訪以藥師、醫師為主，護士參與程度較低，而在本研究中，護理人員起到重要作用，護理人員可以早期識別和有效應對病人病情變化，及時組織醫生溝通，給予CD病人不間斷的跟蹤教育，最大限度地保證CD病人堅持治療。因為微信功能有所限制，在部分功能及數據處理方面不足，在未來有望設計獨立CD疾病遠程管理系統，通過長期隨訪資料的積累，深度挖掘疾病影響因素，為臨床科研提供數據支持。