貝伐單抗不同給藥方式治療惡性胸腔積液有效性和安全性的Meta分析

戴冰 占美 徐珽

摘 要 目的：系統評價貝伐單抗不同給藥方式治療惡性胸腔積液的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、維普電子期刊全文數據庫、中國學術文獻出版總庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，收集不同給藥方式下貝伐單抗聯合或不聯合化療藥物（試驗組）對比化療藥物（對照組）治療惡性胸腔積液的臨床研究。篩選文獻并提取資料，采用Cochrane系統評價員手冊 5.3推薦的偏倚風險評估工具評價隨機對照試驗（RCT）文獻質量，采用紐卡斯爾-渥太華量表評價回顧性研究文獻質量。采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，采用Stata 13.0軟件進行網狀Meta分析，采用R 3.6.1軟件進行干預措施排序。結果：共納入29項研究，其中21項為RCT、8項為回顧性研究，共計2 254例患者。涉及貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）、貝伐單抗（胸腔灌注）、化療藥物（胸腔灌注）、化療藥物（靜脈滴注）等5種干預措施。網狀Meta分析結果顯示，貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）與貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.81，95%CI（0.13，4.60），P>0.05]、化療藥物（胸腔灌注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.47，95%CI（0.07，3.10），P>0.05]、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.56，95%CI（0.27，1.20），P>0.05]的總有效率比較，差異均無統計學意義;貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）[OR=3.10，95%CI（2.10，4.50），P<0.05]、貝伐單抗（胸腔灌注）[OR=1.90，95%CI（0.99，3.90），P<0.05]的總有效率均顯著高于化療藥物（胸腔灌注）。網狀Meta排序為貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）>貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）>貝伐單抗（胸腔灌注）>化療藥物（靜脈滴注）>化療藥物（胸腔灌注）。試驗組患者血壓升高發生率[RR=2.64，95%CI（1.56，4.43），P=0.000 3]、蛋白尿發生率[RR=3.24，95%CI（1.79，5.86），P=0.000 1]均顯著高于對照組;兩組患者粒細胞減少發生率[RR=0.94，95%CI（0.81，1.09），P=0.41]、惡心嘔吐發生率[RR=0.87，95%CI（0.73，1.03），P=0.10]比較，差異均無統計學意義。與單獨化療相比，貝伐單抗聯合化療不能延長患者總生存期，但可改善無進展生存期。結論：雖然貝伐單抗聯合化療可顯著提高惡性胸腔積液患者的療效，但胸腔灌注給藥方式可增加蛋白尿、血壓升高的發生風險。

關鍵詞 貝伐單抗;不同給藥方式;惡性胸腔積液;Meta分析;有效性;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of different administration routes of bevacizumab in the treatment of malignant pleural effusion （MPE）， and to provide evidence-based reference for rational use of drugs in clinic. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， VIP， CNKI， Wanfang database and CBM， clinical studies were collected， about bevacizumab combined with or without chemotherapeutic drugs （trial group） versus chemotherapeutic drugs （control group） in the treatment of MPE under different administration routes. After literature screening and data extraction， the quality of RCTs was evaluated by using bias risk evaluation tool recommended by Cochrane Systematic Evaluator Manual 5.3. Newcastle-Ottawa scale was used to evaluate the quality of the retrospective study. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， network Meta-analysis was performed by using Stata 13.0 software and intervention measures were ranked by using R 3.6.1 software. RESULTS： A total of 29 studies were included， involving 21 RCTs and 8 retrospective studies，including 2 254 patients. The studies involved 5 intervention measures， such as bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）， bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt）， bevacizumab （thoracic perfusion）， chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）， chemotherapeutic drugs （ivgtt）. Network Meta-analysis showed there was no statistical significance in bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） and bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.81， 95%CI（0.13，4.60）， P>0.05]， chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） and chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.47， 95%CI（0.07，3.10）， P>0.05]， bevacizumab+chemotherapeutic drugs（ivgtt） and chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.56， 95%CI（0.27，1.20）， P>0.05]. Total response rate of bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） [OR=3.10， 95%CI（2.10，4.50）， P<0.05]， bevacizumab （thoracic perfusion） [OR=1.90， 95%CI（0.99，3.90）， P<0.05] were significantly higher than chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）. Network Meta-analysis ranking showed that bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt）> bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）> bevacizumab （thoracic perfusion）>chemotherapeutic drugs （ivgtt）>chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）. The incidence of elevated blood pressure [RR=2.64， 95%CI （1.56， 4.43）， P=0.000 3] and proteinuria [RR=3.24， 95%CI（1.79，5.86）， P=0.000 1] in trial group were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the incidence of granulo- cytopenia [RR=0.94， 95%CI（0.81，1.09）， P=0.41] or nausea and vomiting [RR=0.87， 95%CI（0.73，1.03）， P=0.10] between 2 groups. Compared with chemotherapy alone， bevacizumab combined chemotherapy could not prolong the total survival time of patients， but can improve the progression-free survival time. CONCLUSIONS： Bevacizumab combined with chemotherapy can improve the efficacy of MPE patients， but thoracic perfusion can increase the risk of proteinuria and elevated blood pressure.

2.3.1 總有效率 29項研究[12-40]報道了總有效率，本次網狀Meta分析網絡中共有5種干預措施，分別為貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）、貝伐單抗（胸腔灌注）、化療藥物（胸腔灌注）、化療藥物（靜脈滴注），證據關系見圖4（直線越粗表示納入研究的數量越多，球形越大表示該干預措施下的干預人數越多）。

網狀Meta分析異質性檢驗結果顯示，雙臂研究間總體I 2為5%，采用固定效應模型進行網狀Meta分析，詳見圖5。網狀Meta分析結果顯示，貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）與貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.81，95%CI（0.13，4.60），P>0.05]、化療藥物（胸腔灌注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.47，95%CI（0.07，3.10），P>0.05]、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.56，95%CI（0.27，1.20），P>0.05]的總有效率比較，差異均無統計學意義;貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）[OR=3.10，95%CI（2.10，4.50），P<0.05]、貝伐單抗（胸腔灌注）[OR=1.90，95%CI（0.99，3.90），P<0.05]的總有效率均顯著高于化療藥物（胸腔灌注）。

一致性檢驗結果顯示，各組直接證據與間接證據比較的P值均大于0.05，表示直接比較與間接比較結果的一致性較好，詳見圖6。

網狀Meta排序結果顯示，在提高總有效率方面（以曲線下面積百分比進行排序），貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）>貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）>貝伐單抗（胸腔灌注）>化療藥物（靜脈滴注）>化療藥物（胸腔灌注）。

2.3.2 總生存期和無進展生存期 曲博等[18]研究顯示，貝伐單抗聯合化療與單獨化療相比，患者的總生存期組間比較差異無統計學意義（χ 2=2.09，P>0.05），該結果與Jiang L[19]等研究結果 （χ 2=0.895，P>0.05）一致，但貝伐單抗聯合化療組患者的無進展生存期顯著低于單獨化療組（χ 2=4.036，P<0.05）[19]。趙健竹等[35] 研究顯示，貝伐單抗聯合卡鉑與單獨化療患者的中位疾病進展時間組間比較差異無統計學意義（χ 2=0.042，P=0.873）。由此可見，尚無法證實貝伐單抗聯合化療可延長患者總生存期，但可改善其無進展生存期。

2.3.3 不良反應 不良反應主要包括粒細胞減少、惡心嘔吐、血壓升高、蛋白尿等。Meta分析結果顯示，兩組患者粒細胞減少發生率[RR=0.94，95%CI（0.81，1.09），P=0.41]、惡心嘔吐發生率[RR=0.87，95%CI（0.73，1.03），P=0.10]比較，差異均無統計學意義;試驗組患者血壓升高發生率[RR=2.64，95%CI（1.56，4.43），P=0.000 3]、蛋白尿發生率[RR=3.24，95%CI（1.79，5.86），P=0.000 1]均顯著高于對照組，詳見表4。

2.4 敏感性分析

以總有效率、不良反應為指標進行敏感性分析，納入研究的臨床相似性和方法學相似性均較好，分析結果可信，提示本研究結果穩健、可靠。

2.5 發表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖7。由圖7可知，各研究散點基本呈對稱分布，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

貝伐單抗是一種重組的人源單克隆抗體，可選擇性地與VEGF結合并阻斷其生物活性，抑制新血管生成及胸腔積液形成[4，41]。有研究表明，胸腔灌注貝伐單抗能使藥物有效結合漿膜腔內高水平的VEGF，進而提高療效[20]。但貝伐單抗的藥品說明書推薦的給藥方式為靜脈滴注，胸腔灌注給藥為超說明書用藥，該種給藥方法與靜脈滴注給藥相比，在臨床使用過程中是否具有治療優勢，本研究通過間接比較的方法進行了驗證，結果顯示貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）與貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）的總有效率比較，差異無統計學意義。

本研究結果顯示，貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）、貝伐單抗（胸腔灌注）的總有效率均顯著高于化療藥物（胸腔灌注）。網狀Meta排序結果顯示，在提高總有效率方面，貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）>貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）>貝伐單抗（胸腔灌注）>化療藥物（靜脈滴注）>化療藥物（胸腔灌注）。在延長總生存期和無進展生存期方面，與單獨化療相比，貝伐單抗聯合化療不能延長患者的總生存期，但可改善無進展生存期。安全性方面，兩組患者粒細胞減少發生率、惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義;而試驗組患者血壓升高發生率、蛋白尿發生率均顯著高于對照組。此外，納入研究顯示，患者出現的不良反應均較輕微，均不影響其后續治療（因樣本量不足，故未對胸腔灌注與靜脈滴注兩種給藥方式引起的不良反應進行對比分析）。由于本研究的網狀模型中尚無對兩種給藥方式進行直接比較的證據，因此還需更多的臨床研究進一步驗證胸腔灌注與靜脈滴注兩種給藥方式臨床療效的差異。此外，化療藥物的選擇也會對遠期療效產生影響，如Song X等[42]研究顯示，貝伐單抗聯合培美曲塞治療非鱗狀非小細胞肺癌伴MPE患者的無進展生存期顯著長于貝伐單抗聯合順鉑，但兩組患者總生存期比較差異無統計學意義。

雖然貝伐單抗聯合化療可提高MPE患者的療效，但胸腔灌注的給藥方式會增加蛋白尿、血壓升高的發生風險，因此聯合用藥時應關注高風險（不良反應發生率較高）人群;此外，目前尚未有研究顯示貝伐單抗聯合化療可較單獨化療延長MPE患者的總生存期。本研究的局限性為：（1）納入研究對象均為中國人群，且未按用藥劑量和療程進行亞組分析;（2）對總生存期及無進展生存期的報道較少，無法更加全面的評價臨床結局。故此結論有待大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2019-09-20 修回日期：2020-02-14）

（編輯：陳 宏）