聚乙二醇干擾素聯合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察

王雪云 孫敏 趙巧云

摘要：目的 ?探討聚乙二醇干擾素α-2b（Peg-INF α-2b）聯合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎早期的臨床療效。方法 ?選擇2018年6月～2019年6月我院就診的慢性乙型肝炎患者62例，隨機分為對照組（35例）和觀察組（27例），對照組給予聚乙二醇干擾素治療，觀察組在此基礎上聯合替諾福韋治療。比較兩組治療24周HBsAg定量、HBeAg定量、HBV-DNA 定量、ALT、AST、白細胞、中性粒細胞、血小板變化情況。結果 ?治療24周兩組均未出現HBsAg轉陰，且兩組HBsAg下降幅度比較，差異無統計學意義（P>0.05）;實驗組HBeAg下降幅度大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;但兩組HBeAg轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療24周，對照組HBV-DNA轉陰率低于觀察組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組ALT、AST下降幅度，白細胞、中性粒細胞及血小板水平，流感樣癥狀、骨髓抑制及脫發發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 ?聚乙二醇干擾素聯合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎24周HBV-DNA轉陰率高，HBeAg下降幅度大，HBsAg、HBeAg轉陰率及患者肝功能改善效果尚不明顯，同時兩藥聯用不增加不良反應。

關鍵詞：慢性乙型肝炎;聚乙二醇干擾素;富馬酸替諾福韋

中圖分類號：R512.62 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.046

文章編號：1006-1959（2020）04-0144-03

Abstract：Objective ?To investigate the early clinical efficacy of pegylated interferon α-2b （Peg-INF α-2b） combined with tenofovir fumarate in the treatment of chronic hepatitis B.Methods ?62 patients with chronic hepatitis B who were treated in our hospital from June 2018 to June 2019 were randomly divided into a control group （35 cases） and an observation group （27 cases）. The control group was treated with pegylated interferon The observation group was combined with tenofovir treatment on this basis. Changes in HBsAg quantification， HBeAg quantification， HBV-DNA quantification， ALT， AST， white blood cells， neutrophils， and platelets were compared between the two groups after 24 weeks of treatment.Results ?There was no HBsAg to negative in the two groups after 24 weeks of treatment， and there was no significant difference in the decrease in HBsAg between the two groups（P>0.05）. The decrease in HBeAg was greater in the experimental group than in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.However， there was no significant difference in the HBeAg to negative rate between the two groups（P>0.05）.After 24 weeks of treatment， the HBV-DNA negative rate in the control group was lower than that in the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the decrease in ALT， AST， leukocyte， neutrophil， and platelet levels， the incidence of influenza-like symptoms， bone marrow suppression， and hair loss between the two groups（P>0.05）.Conclusion ?Pegylated interferon combined with tenofovir fumarate in the treatment of chronic hepatitis B has a high HBV-DNA negative rate for 24 weeks， a large decrease in HBeAg， and no significant improvement in HBsAg， HBeAg negative rate and liver function. At the same time， the combination of two drugs did not increase adverse reactions.

Key words：Chronic hepatitis B;Pegylated interferon;Tenofovir fumarate

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）呈全球流行，我國為慢性乙型肝炎高發國家，控制向肝硬化進展，減少原發性肝癌發生率，提高慢性乙型肝炎的治愈率是當前研究的熱點[1]。目前臨床上慢性乙型肝炎的治療措施仍是抗病毒治療，具體藥物可分為兩類：干擾素及核苷類抗病毒藥物，兩者的臨床療效存在一定差異[2]。本研究擬探討聚乙二醇干擾素聯合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎的早期臨床療效，旨在為慢性乙型肝炎的臨床診治提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2018年6月～2019年2月于青島大學附屬醫院就診的慢性乙型肝炎患者62例，均為初治患者，存在抗病毒指征，治療前已充分溝通告知并簽署知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為對照組（35例）和觀察組（27例）。對照組中男性27例，女性8例，年齡18～56歲，平均年齡（36.00±6.36）歲。觀察組中男性20例，女性7例，年齡25～46歲，平均年齡（33.00±7.74）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入與排除標準 ?納入標準：①均符合《慢性乙型乙肝防治指南（2015版）》中慢性乙型肝炎診斷標準[1];②可配合治療者。排除標準：①合并丙肝、免疫缺陷性疾病、自身免疫性肝病、肝癌、酒精性肝病及脂肪肝;②精神疾病者;③糖尿病、腎功能不全;④骨骼系統疾病患者。

1.3方法 ?對照組予聚乙二醇干擾素α-2b（廈門特寶生物有限公司，國藥準字S20160001，規格：180 μg）180 μg 皮下注射，1次/周，治療24周。觀察組在對照組的基礎上聯合富馬酸替諾福韋酯（葛蘭素史克，國藥準字H20080319，規格：300 mg×30片）300 mg口服治療，1次/d，治療24周。分別于基線、12周、24周檢測兩組ALT、AST、HBsAg、HBeAg定量、高靈敏HBV-DNA定量、白細胞、中性粒細胞及血小板水平。

1.4評價指標 ?比較兩組24周HBsAg、HBeAg定量、HBeAg轉陰率、ALT、AST下降幅度、高靈敏HBV-DNA轉陰率、白細胞、中性粒細胞及血小板水平，同時兩組不良反應發生率。抽取患者清晨空腹肘靜脈血，離心分離血清待檢或分裝于血清管-20℃保存備用。采用Bekman5800全自動生化分析儀檢測血清ALT，LIAISON XL murex全自動化學發光免疫分析儀檢測樣本中HBsAg、HBeAg含量。HBsAg<0.05 IU/ml為陰性，HBeAg<0.11 PEIU/ml為陰性。采用湖南圣湘超納米磁珠法試劑提取樣本中HBV-DNA，Mx3000p基因擴增儀進行實時熒光PCR（聚合酶鏈反應）擴增，定量分析，檢測線為30 IU/ml。

1.5統計學方法 ?利用 Excel 建立數據庫進行資料的錄入、整理，SPSS 20.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用（n，%）表示，行？字2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組HBsAg、HBeAg定量比較 ?治療24周兩組均未出現HBsAg轉陰，且兩組HBsAg下降幅度比較，差異無統計學意義（P>0.05），見圖1。實驗組HBeAg下降幅度大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見圖2。

2.2兩組HBeAg、HBV-DNA轉陰率比較 ?觀察組中有25例HBeAg陽性患者，對照組有31例HBeAg陽性患者。治療24周，觀察組4例轉陰（12.90%），對照組3例轉陰（12.00%），兩組HBeAg轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。對照組21例HBV-DNA轉陰（60.00%），觀察組23例HBV-DNA轉陰（85.19%），兩組HBV-DNA轉陰率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3兩組ALT、AST下降幅度比較 ?治療24周，兩組ALT、AST下降幅度比較，差異無統計學意義（P>0.05），見圖3、圖4。

2.4兩組白細胞、中性粒細胞及血小板水平比較 ?治療24周，兩組白細胞、中性粒細胞及血小板水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.5兩組不良反應發生率比較 ?兩組典型不良反應為流感樣癥狀、骨髓抑制、脫發，未見其他明顯不良反應，無患者因不良反應退出。對照組出現流感樣癥狀32例（91.43%），骨髓抑制28例（80.00%），脫發5例（14.29%）;觀察組流感樣癥狀25例（92.59%），骨髓抑制21例發生率（77.78%），脫發3例（11.11%），兩組流感樣癥狀、骨髓抑制及脫發發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

據統計，世界范圍內有超過3.5億人長期感染乙肝病毒[2]，慢性乙型肝炎已成為威脅人類健康的常見疾病之一。及時治療慢性乙型肝炎可以延緩肝硬化進展，防治或減少原發性肝癌的發生。2018年美國《慢性乙型肝炎指導意見》[3]中推薦 Peg-IFN、ETV及TDF 為治療慢性乙型肝炎首選藥物。早期研究證實[4]，聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎可顯著提高療效，大約1/3的患者接受以聚乙二醇干擾素為基礎的短期治療后實現了HBeAg的血清轉化，因此聚乙二醇干擾素可單獨或聯合使用長期抗病毒的藥物。國內研究顯示[5，6]，聚乙二醇干擾素單藥、聯合核苷類抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎均有較好療效;而替諾福韋聯合聚乙二醇干擾素α-2b注射液在治療耐藥慢性乙型病毒性肝炎方面效果顯著，可降低血清HBV-DNA、ALT、AST水平。

在聯合治療中，HBV-DNA轉陰率、HBeAg下降幅度是早期應答的敏感指標，本研究結果顯示，治療24周后實驗組HBeAg下降幅度大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組組HBV-DNA轉陰率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明聚乙二醇干擾素聯合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎24周可降低HBV-DNA、HBeAg水平。有研究表明[7]，低水平HBV-DNA有利于機體特異性T細胞的激活，免疫清除功能活躍，免疫清除與HBsAg、HBeAg的血清學轉換有關，利于HBsAg、HBeAg的轉換與清除，及早接近或到達臨床治愈的目標，從而達到肝組織炎癥改善，延緩進展，延長生存期，提高生活質量。聯合治療HBeAg下降的幅度大，是HBeAg進一步達血清學轉換的理想預測，可更快地接近HBeAg轉陰。HBeAg在Fas 介導肝細胞凋亡中扮演著關鍵角色[8]，HBeAg的大量表達可能與病毒持續感染及乙肝所致肝癌具有相關性。及早控制HBeAg復制，利于減少原發性肝癌的發生。本研究還顯示，治療24周后，兩組HBsAg、HBeAg轉陰率、ALT、AST下降幅度比較，差異無統計學意義（P>0.05），考慮與治療時間較短有關。梁冰等[9]研究一般在治療48周以后患者HBsAg、HBeAg轉陰率會明顯升高，而本研究僅觀察了治療24周療效，屬于早期臨床療效，HBsAg、HBeAg轉陰率、ALT、AST下降趨勢尚不明顯，有待繼續觀察評價。本研究還顯示，兩組白細胞、中性粒細胞、血小板水平及不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。主要原因為不良反應來自乙二醇干擾素，富馬酸替諾福韋無流感樣癥狀、骨髓抑制、脫發等不良反應，因此兩組均采用聚乙二醇干擾素治療的情況下，上述指標基本一致。

總之，聚乙二醇干擾素聯合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎24周HBV-DNA轉陰率高，HBeAg下降幅度大，HBsAg、HBeAg轉陰率及患者肝功能改善效果尚不明顯，同時兩藥聯用不增加不良反應。本研究尚有不足之處，對于能否達到較早控制肝組織損傷，控制病情進展、減少原發性肝癌發生等方面的作用仍需要治療足夠療程后長期隨訪觀察。

參考文獻：

[1]王貴強，王福生，成軍，等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2015，9（5）：6-25.

[2]李濤.ADAR1和ADAR2通過對MAVS基因的3'UTR進行RNA編輯影響HBV表達機制的研究[D].北京協和醫學院，2017.

[3]陳炎，陳亞蓓，陶榮芳.2018年美國《慢性乙型肝炎指導意見》介紹：慢性乙型肝炎特殊人群管理及治療推薦更新[J].中國實用內科雜志，2018，38（S1）：35-38.

[4]Cooksley WG，Piratvisuth T，Lee SD，et al.Peginterferon alpha-2a（40 kDa）：an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Journal of Viral Hepatitis，2003，10（4）：298-305.

[5]林志鵬，蘇密龍，蘇智軍，等.替諾福韋聯合聚乙二醇干擾素α2a注射液治療耐藥慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2018（2）：108-110.

[6]婁鑫，郜玉峰，葉珺，等.聚乙二醇干擾素α-2a初治HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的效果及預測因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（05）：995-1000.

[7]Ferrari C.HBV and the immune response[J].Liver International，2015，35（Suppl1）：121-128.

[8]劉偉，楊智，仝巧云.乙型肝炎病毒e抗原抑制Fas介導的肝細胞凋亡[J].華中科技大學學報（醫學版），2019，48（2）：21-26.

[9]梁冰，殷海燕.聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋治療慢性乙肝的臨床分析[J].中國繼續醫學教育，2018，10（29）：135-137.

收稿日期：2019-11-04;修回日期：2019-11-19

編輯/錢洪飛