113例抗結核藥物致患者藥物性肝損傷臨床觀察

馬小云 白滿靈

摘要：目的：臨床觀察分析抗結核藥物所致藥物性肝損傷的誘因，出現時間段、肝臟損傷的嚴重程度、肝損害后保肝藥物的選擇、抗結核方案的調整及結核病的預后。方法：對我院就診的113例各型結核病患者，在使用結核藥物后發生藥物性肝損傷臨床資料予以回顧分析。結果：抗結核治療的患者在2周內發生藥物性肝損傷者共26例（23%），1個月內發生藥物性肝損傷者共41例（36%），治療1-2個月發生藥物性相關肝損傷者29例（26%），治療>2月發生藥物性相關肝損傷者17例（15%）。所有發生藥物性肝損傷患者均于調整抗結核方案及保肝治療后4周內肝功基本恢復正常。結論：對結核患者抗結核之前需評估分析是否為發生肝損傷的高危人群，治療期間對高危人群盡早檢測肝功、及時發現肝損傷癥狀，及時給予保肝治療并調整抗結核方案，肝功均可恢復至正常，對各型結核病的預后無明顯影響。

關鍵詞：抗結核藥物，異煙肼，藥物性肝損傷，保肝

中圖分類號：R978.3 文獻標志碼：A

世界衛生組織的相關統計數據顯示，中國仍然是結核病的高高發病率國家，目前患者數量居全世界第3位。肺結核90%以上的傳播途徑是通過呼吸道飛沫傳播，尤其在西北地區，空氣干燥，結核病患者在噴嚏、咳嗽時，噴出帶有結核桿菌的飛沫，通過空氣健康人群吸人而感染結核桿菌。

目前一線抗結核藥物主要包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，也是結核病的主要治療方案。但上述藥物副作用較多，主要包括消化道反應如惡心嘔吐、藥物性肝損傷、皮疹、腎損害等，其中藥物性肝損傷（DILl）是最為重要且危害較大的不良反應之一，嚴重者可在短期內發生肝衰竭，導致部分患者因此而終止抗結核，使結核不能有效控制，所以臨床醫生對抗結核藥物所致的肝損傷應引起足夠重視。

有文獻報道，抗結核藥物期間肝損傷發生率為2.0%-28.0%。抗結核藥物所致DILl得發病機制較復雜，首先是抗結核藥物的直接毒性作用;同時抗結核藥物及其代謝產物不僅可導致變態反應引起免疫介導相關的肝損傷，還可以活化多種炎癥因子，促進肝細胞的凋亡和壞死，最終導致肝細胞的凋亡。有研究報道，I相代謝酶細胞色素P450的基因多態性與抗結核藥物導致肝損傷的易感性相關。但是一旦DILl發展至肝衰竭，患者預后極差，如不能及時進行肝移植，存活率僅為23%-60%。本文就我院113例結核患者在抗結核期間發生DILI的危險因素、發生DILI后的主要臨床表現、治療及預后予以總結分析。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2015年1月-2018年6月門診及住院治療的結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、繼發性肺結核、結核性腦膜炎等各型結核病抗結核治療后發生DI-u患者113例，其中男性59例，女性54例，年齡18-70歲。其中<20歲16例（14.2%，20-60歲70例（61.9%），>60歲患者27例（23.9%）。既往有酗酒者10例，體重<50 kg者6例。113例患者在抗結核前肝功均正常，已將患有慢性病毒性肝炎、活動性相關肝炎及其他藥物性相關肝炎患者排除。113例患者均屬于初治的結核病患者。

1.2方法

113例患者起初選擇抗結核方案均為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。具體劑量為異煙肼：1次，d，0.3 g/次;利福平：1次/d，0.45g/次;乙胺丁醇：1次/d，0.75 g/次;吡嗪酰胺：1次/d，1.5g/d。啟動抗結核治療后，每周監測肝功能1次，有肝功能異常者根據血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AsT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）具體數值及血凝中國際標準化比值增加一種或兩種保肝藥物，對于抗結核藥物予以適宜的調整或是暫時停用。

2結果

2.1DILl出現時間及肝損害程度

抗結核治療2周內發生DILI 26例（23%），治療1月內發生DILI 41例（36%），治療1～2個月發生DILI29例（26%），治療>2月發生DILI 17例（15%）。具體見表1。根據2015年《藥物性肝損傷診治指南》，ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBiL<2.5 xULN，且INR<1.5，可有或無肝炎癥狀為輕度肝損傷，本研究共63例（56%）;ALT和/或ALP升高，TBiL～2.5 xULN，或雖無TBiL升高但INR≥1.5，有肝炎癥狀為中度肝損傷，本研究共40例（35%）;ALT和/或ALP升高，TBIL≥5xULN，伴或不伴INR≥I.5，患者肝炎癥狀進行性加重為重度藥物性肝損傷，本研究共8例（7%）;肝衰竭2例（2%）。具體見表2。

根據本次臨床觀察，與結核藥物相關的DILI主要發生在抗結核后1月內，約占總人數的59%，且DILI的嚴重程度主要以輕中度為主，約占總人數的91%。

2.2診斷依據

本研究患者均有抗結核藥物使用史，參考RousselUclof因果關系評估法（RUCAM）評分量表，評分>6分可以考慮DILI的診斷，同時參考《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》，以下情況應考慮肝損傷：ALT>2倍正常值上限（uLN）或結合膽紅素>2×ULN;或AST、ALP和TBil同時升高，且至少1項>2×ULN。

2.3治療與轉歸

在本次觀察的113例患者中，對于輕度肝損傷患者給予口服保肝藥物水飛薊治療，繼續原方案抗結核治療，肝功逐步恢復正常，抗結核平穩結束;中度肝損傷患者停止抗結核藥物，給予異甘草酸鎂靜滴及水飛薊口服，肝功能損傷恢復到輕度肝損傷后逐步加用抗結核藥物，抗結核藥物使用順序參考《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》，先選擇阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能仍進一步恢復加異煙肼，待肝功恢復正常后，根據結核病的嚴重程度考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺;重度肝損傷患者停止抗結核藥物，給予異甘草酸鎂及思美泰靜滴及水飛薊口服，肝功恢復至輕度肝損傷后同中度肝損傷患者逐步加用抗結核藥物，但未再嘗試使用吡嗪酰胺;2例肝衰竭患者在藥物治療同時行人工肝血漿置換、輸血漿等治療后肝功恢復正常，因患者拒絕再次抗結核治療，未再使用抗結核藥物放棄抗結核治療，其余患者均于6周內肝酶恢復正常，無慢性遷延性肝炎發生。

3討論

肝臟為藥物代謝的重要器官，各種途徑攝入的藥物需通過肝臟使有毒物質轉換為無毒物質。文獻報道，高齡人群、女性、慢性乙型或丙型肝炎病毒感染者、營養不良者、酗酒者發生抗結核藥物相關的DILI風險明顯增加。在使用抗結核藥物之前，首先要評估患者是否為發生DILI的高危人群，高危人群需密切、頻繁監測肝功，以免發展為嚴重的肝損害。明確為抗結核藥物相關的DILI后，積極根據損傷程度對患者的抗結核方案予以調整并給于保肝治療。發生中度以上肝損傷后基礎治療為臥床休息，攝人足夠熱卡和蛋白質，維持水電解質平衡，利于肝細胞再生和修復。同時需保證必需氨基酸、支鏈氨基酸及多種維生素的供給，有凝血功能障礙者可給予VitK1、血漿，有肝衰竭患者必要時需行人工肝血漿置換治療，人工肝治療仍不能控制病情者需要肝移植。我國FDA批準對于急性DILI尤其是ALT升高明顯者，保肝可選擇異甘草酸鎂保肝治療，所以可以對發生中度以上肝損傷的患者保肝藥物以異甘草酸鎂為主，根據肝損傷程度可聯合還原型谷胱甘肽或硫普羅寧保肝。熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸可用于高膽紅素血癥伴膽汁淤積的患者。但各種保肝、利膽、降酶和保護肝細胞膜類藥物一般選用2-3種即可。需要強調的是在抗結核期間發生肝損傷的患者還應盡量避免或減少其他可能導致肝損害的藥物、保健品等。

本研究顯示，與結核藥物相關的DLILI主要發生在抗結核后1月內，且以輕中度為主，在臨床工作中對結核藥物相關的DILI需加以重視，早發現早診治多數抗結核藥物相關的DILI于停藥或保肝治療后肝功可以恢復至正常，避免或減少發生嚴重的肝損害甚至肝衰竭，以順利治療各型結核病。