外源性胰島素自身免疫綜合征十例臨床分析

云素芳，趙艷雪，閆朝麗*

HIRATA［1］首次報道了由胰島素結合自身抗體引起的1例嚴重低血糖癥，稱為胰島素自身免疫綜合征（IAS），現也可稱為自身免疫性低血糖（AIH）。經典的IAS 診斷依據為無外源性胰島素應用，自發性的嚴重低血糖，高胰島素水平，胰島素自身抗體陽性，同時排除胰島素瘤及其他原因所致的低血糖［2］。但隨著對該疾病研究不斷深入，發現一些糖尿病患者長期應用胰島素后也導致IAS，這與經典的IAS 診斷不符，國內學者稱之為“外源性胰島素自身免疫綜合征（EIAS）”。外源性人胰島素或類似物引起的自身免疫性低血糖是一種罕見的變態反應。近年來在臨床工作中，應用外源性胰島素誘發的AIH 的病例逐漸增多［3］，特別是在胰島素應用期間出現低血糖時，往往認為是胰島素劑量過大或劑型不符引起的，從而造成誤診。長期使用胰島素治療的糖尿病患者，如果反復出現低血糖和高血糖的交替，應考慮到EIAS 的診斷。本文總結本科收治的10 例EIAS 患者的臨床資料，結合文獻分析，加強對EIAS 的認識和理解，以免出現漏診或誤診。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010 年1 月—2019 年3 月內蒙古醫科大學內分泌科確診為EIAS 的10 例患者。

1.2 研究方法 回顧性分析10 例EIAS 患者的一般資料、實驗室檢查結果、治療和預后等情況，并結合文獻復習，了解長期應用胰島素后導致的EIAS 臨床特征、治療及預后。

2 結果

2.1 一般資料 10 例EIAS 患者中男5例，女5例，年齡35～83 歲，糖尿病病程7～23 年，BMI、胰島素應用情況、所測最低血糖、合并自身免疫疾病情況詳見表1。

2.2 實驗室檢查結果 血糖、血清胰島素、血清C 肽、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素細胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）、胰島素自身抗體（IAA）檢查結果詳見表2。所有患者血清胰島素水平明顯升高，并與血清C 肽水平不匹配。

2.3 治療和預后 8 例患者停用胰島素，其中6 例改為口服降糖藥，1 例低血糖后出現昏迷，給予甲潑尼龍靜脈滴注， 1 例改變飲食習慣；其余2 例患者更換胰島素劑型，同時加用拜糖平。10 例患者治療后分別于2 周～5 個月無低血糖再發作。詳見表1。

3 討論

3.1 一般情況與實驗室檢查 EIAS 指有外源性胰島素應用史，無巰基藥物應用史，無活動性自身免疫疾病，除外胰島素瘤、B 型胰島素抵抗和其他原因，低血糖反復發作，檢測高濃度免疫活性胰島素，與C 肽水平分離，針對外源性胰島素產生ICA［4］。與IAS 比較，EIAS 的低血糖癥狀無IAS 嚴重，發作次數無IAS 頻繁，且EIAS 多表現為低血糖和高血糖交替。本研究中10 例患者均為2 型糖尿病患者，病史長，長期應用胰島素后出現低血糖與高血糖交替，低血糖發作時有明顯的心悸、汗多、乏力、饑餓感增強，自行進食后癥狀好轉，隨后又出現進食后的高血糖，故10 例患者HbA1c水平均較高，極易誤診為胰島素劑量不夠，但行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）發現患者血清胰島素水平顯著升高，血清C 肽與血清胰島素水平呈分離現象，且IAA 陽性。雖然其中2 例分別合并銀屑病、濕疹樣皮炎，但均處于病情平穩期，故考慮10 例患者均為EIAS。

關于EIAS，雖然外源性人胰島素具有與內源性胰島素相同的結構，但其存在免疫原性并可誘導胰島素大量產生［5］。因為餐后早期高血糖刺激胰島素、C 肽分泌，但胰島素與IAA結合，血漿C 肽不斷累積，胰島素游離出來發揮降糖作用導致低血糖，此時先前產生的C 肽部分代謝，低血糖抑制胰島素、C 肽分泌，故低血糖時血清游離胰島素水平仍較高，而C肽水平并不顯著增高，呈C 肽與胰島素分離的狀態［6］。

胰島素所測水平應代表具有免疫活性的胰島素，目前推薦采用聚乙二醇沉淀法和凝膠層析分離法所測得的免疫活性的胰島素水平較為準確。近年來隨著糖尿病患者的患病率逐年升高，胰島素治療成為一種降低血糖的重要手段，使用率明顯提高。據報道，糖尿病患者使用外源性胰島素誘發ICA的發生率為0.16%［7］。而在日本的一項小樣本調查研究［8］顯示118 例使用胰島素的患者中40.7%檢測到ICA。

研究發現，用Scatchard 分析能夠將克隆的IAA 根據其與胰島素的親和力和結合容量分為兩種類型：低親和力且高結合容量，高親和力且低結合容量。前者可使胰島素這類大分子結合在剩余空間上，但結合力并不緊密，易于解離，因此造成了該類患者血糖的不穩定性。ICA 不飽和時外源性胰島素可以與其結合而表現為胰島素抵抗和高血糖，當抗體的結合力達到飽和或由于某些原因（如高血糖刺激）促進抗原抗體突然解離，則可出現嚴重的低血糖，這就是在OGTT 中會出現糖負荷后早期高血糖和糖負荷后晚期低血糖的原因。本文中10 例患者均于OGTT 后1.0～2.0 h 血糖出現高峰，而在4.0～5.0 h 血糖出現低谷，因此減少高糖刺激也是該類疾病的治療原則之一。應用外源性胰島素后EIAS 或IAS 患者均可見IAA 呈陽性反應，但兩者仍有不同，前者產生的抗體親和力高，不易解離，滴度低，并且隨著時間逐漸減少，所以低血糖不會反復出現［9-10］。但在實際臨床中，一些抗體檢測結果為陰性并不排除EIAS 診斷。目前不同的檢測方法影響IAA 的測定結果，常用的是酶聯免疫吸附試驗法、免疫印跡法和微量平板放射法，由于微量平板放射法特異度高及靈敏度高，國際標準化工作組較為推薦［11］。本研究10 例患者中4 例行酶聯免疫吸附試驗法發現IAA 為陰性，后再次行微量平板放射法發現為陽性。

表1 10 例EIAS 患者一般資料Table 1 Clinical characteristics of ten cases with EIAS

3.2 治療及預后 EIAS 目前具體的治療主要以避免低血糖發生和減少胰島素抗體產生為主［12］。首先停用誘發藥物，本研究8 例患者停止使用原有胰島素。但患者病史長短不一，胰島功能不同，停用誘發藥物后的治療亦不同。病史短、胰島功能好的患者停用胰島素后僅需改變飲食習慣，而病史長、胰島功能較差的患者需要加用口服降糖藥物，甚至需要繼續使用其他類型的胰島素，病情嚴重的患者甚至需使用糖皮質激素。本研究8 例患者停用胰島素，其中6 例改為口服降糖藥，1 例患者低血糖后出現昏迷，給予甲潑尼龍30 mg 靜脈滴注，癥狀好轉后逐漸減量。其余2例患者改為優泌樂聯合甘精降糖，同時加用拜糖平，后逐漸減少優泌樂及甘精劑量。口服藥物中拜糖平能夠使機體延長碳水化合物的吸收，避免刺激內源性胰島素進一步釋放，同時又可以延長食物吸收入血的時間從而起到消峰去谷的作用。也可用二甲雙胍和其他胰島素促泌劑。其次本研究患者均需改變飲食習慣，少食多餐，避免高糖攝入刺激內源性胰島素的釋放，適量高蛋白飲食，提高機體自身免疫力。再者其他方法包括血漿置換法及免疫療法，不作為常規的治療方法。

EIAS 具有自限性，預后良好。本研究中1 例患者停用胰島素改變飲食習慣后3 個月未再發生低血糖，6 例患者停用胰島素加用口服降糖藥物后于2 周～3 個月未再發生低血糖，1 例患者低血糖癥狀嚴重給予糖皮質激素治療，同時加用口服降糖藥物后5 個月內未再發生低血糖，2 例患者改變胰島素劑型加用口服降糖藥物后3 個月無低血糖發作。

4 小結

在臨床工作中當患者長期應用胰島素治療后反復出現低血糖或血糖波動較大時，往往首先考慮胰島素劑型或使用不當的問題，而忽略了長期大量使用胰島素后可引起EIAS。因此，對于長期使用胰島素后通過調整劑量或劑型后低血糖癥狀仍不能被糾正，或出現血糖波動較大時，建議查IAA，以及OGTT、胰島素和C 肽釋放試驗，避免漏診或治療不當。

作者貢獻：云素芳進行文章的構思與設計、文章的可行性分析、論文撰寫，論文及英文的修訂；云素芳、趙艷雪進行文獻/資料的收集、整理；閆朝麗負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。