醋酸加尼瑞克在卵巢過度刺激高風險人群中的應用效果

張楚

[摘要]目的 探討醋酸加尼瑞克預防和治療體外助孕并發卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的效果。方法 選取2014年5月～2018年8月于徐州市婦幼保健院生殖醫學中心接受體外受精（IVF）/卵胞漿內單精子顯微注射技術（ICSI）助孕并行全胚冷凍的98例OHSS高風險患者作為研究對象，根據擲硬幣法隨機將其分為對照組（48例）和加尼瑞克組（50例）。對照組取卵后采用臨床常規處理，加尼瑞克組取卵后在常規處理的基礎上加用醋酸加尼瑞克0.25 mg，1次/d，共5 d。比較兩組患者的OHSS分度情況及各項相關指標。結果 加尼瑞克組患者的OHSS分度情況優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。加尼瑞克組患者的住院時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者的血液濃縮發生率、卵巢體積、凝血異常及腹腔穿刺發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 取卵后使用醋酸加尼瑞克可以有效預防OHSS。

[關鍵詞]卵巢過度刺激綜合征;體外受精-胚胎移植;全胚冷凍;醋酸加尼瑞克

[中圖分類號] R984? ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（a）-0135-04

Application effect of Ganirelix Acetate in high risk groups of ovarian hyper-stimulation

ZHANG Chu

Genetic Medicine Centre， Xuzhou Maternity and Child Health Care Hospital， Jiangsu Province， Xuzhou? ?221009， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Ganirelix Acetate in preventing and treating in vitro assisted pregnancy with ovarian hyper-stimulation syndrome （OHSS）. Methods A total of 98 patients with high risk of OHSS who received in vitro fertilization （IVF）/intracytoplasmic sperm injection （ICSI） assisted pregnancy and whole embryo freezing in the Reproductive Medicine Center of Xuzhou Maternal and Child Health Hospital from May 2014 to August 2018 were selected as research objects， they were randomly divided into the control group （48 cases） and the Ganirelix group （50 cases） by the coin toss method. The control group received routine clinical treatment after ovum pick up， and the Ganirelix group received 0.25 mg Ganirelix Acetate once daily for 5 d after ovum pick up on the basis of routine treatment. The occurrence of OHSS and related indexes were compared between the two groups of patients. Results The occurrence of OHSS in the Ganirelix group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The hospital stay in the Ganirelix group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in occurrence rate of blood concentration， ovarian volume， occurrence rates of abnormal blood clotting and abdominal puncture between the two groups of patients （P>0.05）. Conclusion The use of Ganirelix Acetate after ovum pick up can effectively prevent OHSS.

[Key words] Ovarian hyper-stimulation syndrome; In vitro fertilization-embryo transfer; Whole embryo freezing; Ganirelix Acetate

近年來，隨著輔助生殖技術（assisted reproductive technique，ART）的不斷發展完善，超促排卵技術廣泛應用于臨床，而卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）是實施ART過程中最常發生的且不可完全避免的醫源性并發癥，病情進展嚴重甚至可能危及生命安全，發生率也逐年上升[1]。據統計，接受體外助孕的患者中，有10%～20%發生OHSS，其中重度OHSS的發生率為1%～5%[2]。對于OHSS高危人群，選擇全胚冷凍取消鮮胚周期移植是預防OHSS的重要手段之一，但仍有一部分患者會發生中重度OHSS，除了惡心、腹痛、腹脹外，嚴重者可出現腹腔及胸腔積液、心包積液、血液濃縮、少尿，個別極嚴重者可有血栓形成、肝腎功損害、多臟器功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）甚至危及生命等情況[3]。近年來有研究者發現促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropic releasing hormone antagonist，GnRH-ant）對預防高危人群中重度OHSS的發生具有一定的作用[3]，但有關醋酸加尼瑞克使用的研究較少。本研究針對我院生殖中心行體外助孕且取消新鮮胚胎移植行全胚冷凍的OHSS高危患者，應用醋酸加尼瑞克防治OHSS并取得了滿意的效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年5月～2018年8月于徐州市婦幼保健院生殖醫學中心接受體外助孕[體外受精（IVF）/卵胞漿內單精子顯微注射技術（ICSI）]治療因OHSS高風險取消新鮮周期移植行全胚冷凍的98例患者作為研究對象，根據擲硬幣法隨機將其分為對照組（48例）和加尼瑞克組（50例）。納入標準：①扳機日直徑>14 mm的卵泡的數目≥25個或取卵獲得的卵母細胞數 ≥20個;②扳機日血清雌二醇（E2）濃度≥5000 pg/ml。排除標準：①超排卵過程中行Coasting治療;②取消周期者;③超排卵過程應用二甲雙胍等胰島素增敏劑或使用GnRH-ant的患者;④取卵日當天顯示有明顯OHSS癥狀的患者;⑤既往有系統性疾病、內分泌疾病、高膽固醇血癥及腫瘤病史。本研究經過我院醫學倫理委員會討論并通過，所有患者全部簽署知情同意書。兩組患者的年齡、體重指數（BMI）、基礎激素[促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）]水平、促性腺激素（Gn）使用天數及用量、扳機日E2水平、獲卵數、可利用胚胎數及優質胚胎數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

控制性超排卵：雙重抑制方案，從月經周期第2～3天開始口服避孕藥，每天1片，2周后注射醋酸曲普瑞林（商品名：達菲林，益普生生物技術公司，生產批號：M16007）0.1 mg降調，達到垂體降調節標準后添加注射用重組人促卵泡激素（商品名：果納芬，默克雪蘭諾，生產批號：AU021806）及注射用尿促性素（商品名：樂寶得，麗珠集團麗珠制藥廠，生產批號：171201）超排卵，超排過程中根據卵泡發育情況及激素水平及時調整藥物劑量，當1～2個卵泡的直徑≥18 mm，結合血清激素水平當晚扳機，34～36 h后行陰道B超引導下穿刺取卵術，術后4～6 h授精，16～18 h觀察受精情況，胚胎評估后選擇可利用胚胎/囊胚冷凍保存。

OHSS預防及治療方案：所有患者取卵后均取消新鮮胚胎移植，避免晚發型OHSS發生可能的干擾，對照組患者于取卵后的第1天采用人清蛋白、羥乙基淀粉、多巴胺受體激動劑、糖皮質激素等臨床常規處理（OHSS防治共識），重度OHSS患者住院治療，記錄24 h出入量，囑高蛋白飲食并監測生命體征。加尼瑞克組患者采用常規處理之外每日加用1次醋酸加尼瑞克注射液（商品名：歐加利，德國柏林化學股份有限公司，生產批號：NO34654）0.25 mg皮下注射，連續5 d。兩組患者均隨訪至取卵日后2周。

1.3觀察指標及評價標準

觀察兩組患者OHSS發生情況及其分度情況、住院時間、卵巢體積和腹腔穿刺、血液濃縮、凝血異常發生率。根據Golan分類法[4]，OHSS可以分為三度，具體如下。輕度OHSS：輕度腹脹、不適伴或不伴惡心、嘔吐及（或）腹瀉，卵巢增大，直徑5～12 cm;中度OHSS：輕度加超聲證實腹腔積液;重度OHSS：中度加臨床腹腔積液征及（或）胸腔積液或呼吸困難伴或不伴血容量減少、血液濃縮、血黏度增加、凝血異常、腎灌注減少、腎功能減退。住院患者每日測量腹圍和體重，監測血液濃縮情況、凝血功能和肝腎功能，超聲觀測雙側卵巢體積及卵巢周圍、子宮周圍、腸間隙及胸腔液體情況等。血液濃縮：紅細胞比容>41%，凝血異常：活化部分凝血活酶時間（APTT）與正常對照比較超過10 s以上;卵巢體積（cm3）：長徑（cm）×左右徑（cm）×前后徑（cm）×0.523。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者OHSS分度情況的比較

加尼瑞克組中26例發生OHSS，對照組中34例發生OHSS;加尼瑞克組患者的OHSS分度情況優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.2兩組患者臨床相關指標的比較

加尼瑞克組患者的住院時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者的血液濃縮發生率、卵巢體積、凝血異常及腹腔穿刺發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

OHSS是ART最常見的并發癥之一，表現為卵巢增大、毛細血管通透性增加從而導致體液外滲的一類系統性綜合征[5]，OHSS高危人群發生中重度OHSS的比例為10%～38%，控制性超促排卵過程中有2%～4%的患者因OHSS住院，其死亡率為1∶500 000～1∶400 000刺激周期[6]。多囊卵巢綜合征（PCOS）、竇卵泡數多、年輕（<35歲）、MBI偏低、高E2水平等均是OHSS的高危因素[4]，由于OHSS的臨床表現形式繁多，病因及發病機制尚不清楚，只能對癥處理，給臨床干預和治療帶來了不少困難。根據臨床經驗、患者的意愿等可采取相應的預防措施，包括制定個性化的超促排卵方案、減少Gn用量、取消周期或使用coasting方案、促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑扳機、全胚冷凍、未成熟卵細胞體外培養、人清蛋白、羥乙基淀粉、多巴胺受體激動劑、糖皮質激素、單側卵巢提前抽取（EUFA）等以減輕OHSS的嚴重程度[7]，但作用有限，仍有一部分患者會發生嚴重OHSS，尚無有效治療方法，甚至威脅生命安全，故預防顯得尤為重要。

盡管機制未明，但已有不少研究顯示OHSS的發生與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、卵巢腎素-血管緊張素-醛固酮系統[8]、體內凝血系統、抗苗勒管激素（AMH）信號通路[9]密切相關。醋酸加尼瑞克是一種GnRH-ant，為GnRH類似物，由于修改了第6號和第8號氨基酸位點，因此與垂體GnRH受體結合后并不發揮生物學活性[10]，通過阻斷內源性GnRH的作用使血清中FSH和LH水平迅速下降，從而發揮作用[11]。因為人類卵巢有GnRH受體的表達，還有研究推測GnRH-ant可能直接作用于卵巢，通過抑制顆粒細胞表面的GnRH受體，進而減少顆粒細胞VEGF的產生而發揮作用[12]。

近年來，醋酸加尼瑞克作為GnRH-ant方案的常規用藥已經廣泛用于ART超促排卵過程中[13]。早在1993年，Guerrero等[14]就觀察到IVF取卵術后體外培養的顆粒細胞中加入GnRH-ant后生存能力明顯下降。2006年，Asimakopoulos等[15]推測GnRH-ant可顯著減少VEGF的分泌。Lainas等[16]報道在中重度OHSS患者發病日給予GnRH-ant治療可以快速減輕患者的臨床癥狀。近年來，諸多研究均證實OHSS高風險患者取卵后加用西曲瑞克可以降低中重度OHSS發生率，緩解重度OHSS早期癥狀[17-19]。但也有研究者認為黃體早期應用GnRH-ant并沒有改變OHSS高危狀態患者的激素水平，也沒有降低重度OHSS的發生率[20]。因此目前對于黃體早期應用GnRH-ant預防和治療OHSS的有效性的研究結論存在矛盾，且不排除單中心研究和種族差異存在某種偏倚。基于上述研究，本研究為醋酸加尼瑞克預防OHSS高風險患者發生早發型OHSS的臨床作用進行設計與實驗，對于OHSS高風險的患者均實施全部胚胎冷凍保存，在下個周期進行胚胎移植，可防止患者出現嚴重的晚發型OHSS，還可有效地避免晚發型OHSS的發生給本實驗帶來的數據干擾。本研究結果顯示，加尼瑞克組患者的OHSS分度情況優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;加尼瑞克組患者的血液濃縮、凝血異常發生率、卵巢體積及腹腔穿刺發生率雖然低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）;加尼瑞克組患者的住院時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示醋酸加尼瑞克不僅可以降低OHSS的發生率，且對OHSS轉歸存在影響，用藥后OHSS消退加快。

綜上所述，IVF-胚胎移植（IVF-ET）取卵后立刻采用醋酸加尼瑞克對預防高風險人群OHSS的發生有著一定的臨床效果，可以減輕OHSS嚴重程度，改善OHSS患者的臨床癥狀，縮短住院時間，減少腹腔穿刺給患者帶來的危險和痛苦。然而，本研究收集病例的時間有限，樣本量不多，并且未比較不同藥物、給藥時間、治療持續時間或不同類型的GnRH-ant的作用，也未對其機制進行研究。因此，在以后的實驗中，會擴大樣本數，加尼瑞克的具體作用機制亦需要進一步探討。

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（收稿日期：2019-09-18? 本文編輯：任秀蘭）