BMI與心血管疾病死亡率的 劑量-反應Meta分析

秦真威 朱紅茹 李嬋

摘要 目的：研究體質指數（BMI）與心血管疾病（CVD）死亡率的關系。方法：計算機檢索 PubMed、萬方數據庫、維普數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI），收集關于BMI與CVD關系的研究文獻，檢索時限均2009年10月1日至2019年10月1日。由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并繪制漏斗圖和采用Begg's 檢驗評估發表偏倚后，應用R語言3.5.1進行劑量反應 Meta 分析。結果：共納入7篇文獻，8個研究，Beggs檢驗結果顯示不存在發表偏倚（P=0.28）。隨機效應模型Meta分析的結果顯示，BMI最高組CVD死亡率明顯高于對照組，差異具有統計學意義 [RR=2.38，95%CI（1.66，3.42），P<0.0001]。非線性劑量反應分析中隨機效應模型具有統計學意義（χ2=34.56，P<0.0001）;對模型進行wald檢驗， BMI與CVD死亡率存在非線性關系有統計學意義（χ2= 18.8，P<0.00008）;以健康組（BMI=22.5）為對照，減少5個單位CVD死亡率的合并效應量及95%CI為1.1（0.99，1.22），CVD死亡風險增加10%;增加5個單位的合并效應量及95%CI在27.5、32.5、37.5處為1.09（0.96，1.25）、1.35（1.08，1.68）、1.73（1.38，2.18），CVD死亡風險分別增加9%、35%、73%。結論：現有結論證明，體重指數的升高或降低會增加心血管疾病死亡率。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。

關鍵詞 體質指數;心血管疾病;死亡率;Meta 分析;劑量反應關系

中圖分類號? R54? ? 文獻標識碼? B? ? 文章編號? 1671-0223（2020）02-033-06

Abstract? ?Objective To analyze the dose-response relationship between the level of body mass index and the risk of CVD mortality. Methods? We searched the databases of PubMed and CNKI， VIP and Wanfang to collect index and abroad published study for the relationship between body mass index and risks of CVD mortality from October 1st 2008 to October 1st 2018. Two evaluators independently screened literature， extracted data， drew funnel charts and used Begg's test to evaluate publication bias. After that， dose response Meta-analysis was performed using R 3.5.1. Results? A total of 7 papers and 8 studies were included. Begg's test showed that P = 0.28 and there was no publication bias. Meta-analysis of random effect model showed that CVD mortality in the highest BMI group was significantly higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（RR=2.38， 95%CI 1.66 to 3.42， P<0.0001）. The stochastic effect model of non-linear dose response analysis has statistical significance， χ2=34.56，P<0.0001，Wald test showed thatχ2= 18.8， P < 0.00008. There was a non-linear relationship between BMI and CVD mortality. Compared with the healthy group （BMI=22.5）， the combined effect of 5 units of CVD mortality and 95% CI were reduced to 1.1 （0.99， 1.22）， and the risk of CVD mortality increased by 10%; the combined effect of 5 units and 95% CI were increased to 1.09 （0.96， 1.25）， 1.35 （1.08， 1.68）， 1.73 （1.38， 2.18）， respectively， at 27.5， 32.5 and 37.5. Increase by 9%， 35% and 73%. Conclusion? It has been proved that the increase or decrease of body mass index will increase the mortality rate of cardiovascular diseases. Due to the limitation of the quantity and quality of the included studies， more high-quality studies are needed to verify the above conclusions..

Key words? Body mass index; Cardiovascular diseases; Mortality; Meta-analysis; Dose-response relationship

心血管疾病是全球首要疾病，包括缺血性心臟疾病、腦血管病和外周血管病，具有高發病率、死亡率和致殘率的特點[1]。根據2016年最新全球性調查報告顯示，從2006-2016年間，心血管病死亡率上升了14.5%， 心血管疾病在非傳染性疾病中死亡率最高[1]。1948年，WHO將肥胖定義為一種疾病，并增加到國際疾病分類（ICD）中。現代醫學認為肥胖不僅是一種疾病，更是一種危險因素。肥胖和超重可導致心血管疾病等在內的諸多疾病、并發癥及過早死亡[2]。目前已有不少關于BMI與CVD死亡率的相關性研究，但是結果不盡相同。為此本研究采用Meta分析方法對國內外相關研究結果進行綜合評價，以期得出BMI與CVD死亡率的劑量反應關系。

1? 資料與方法

1.1? 納入與排除標準

1.1.1? 研究類型

關于BMI與CVD死亡率的流行病學研究，包括隊列研究和巢式病例對照研究。

1.1.2? 研究對象

BMI至少分三層進行研究分析且未對年齡、性別進行分層研究。

1.1.3? 結局指標

CVD死亡率。

1.1.4? 排除標準

① 研究未對BMI進行分層，或層數太少不滿足要求;② 研究對性別、年齡進行分層研究，無法獲得整人群完成資料;③ 研究未提供BMI各層的總人數、死亡人數，或者不能提供完整的效應量資料;④ NOS評分小于等于5分;⑤ 未能獲取全文，或重復、抄襲文獻。

1.2? 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、萬方數據庫、維普數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI），收集國內外關于BMI與CVD死亡率的研究文，檢索時限均從2008年10月1日至2018年10月1日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：cardiovascular diseases、cardiovascular disease、body mass index、bodysize、obesity、overweight、adiposity、observational、cohort、longitudinal、human、humans、mortality、mortalities、death;中文檢索詞包括：心血管疾病、心血管病、心血管事件、人體質量指數、體重指數、體質指數、BMI、肥胖、超重、危險因素、死亡率、死亡風險。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

1.3? 文獻篩選及資料提取

由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜及志時間等;② 研究對象的基線特征，包括各組的總人數、納入對象年齡、性別等。③ 偏倚風險評價的關鍵要素;④ 所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4? 納入研究的偏倚風險評價

采用NOS量表對研究從選擇、可比性、結局三個方面進行評分，滿分9分，大于5分為高質量文獻[3]。由兩名評價員繪制漏斗圖和采用Begg's 檢驗評估發表偏倚。

1.5? 源數據處理

① 若研究僅提供各層暴露水平范圍，未提供平均值或中位數，則取閉合區間范圍中點，對開放區間則根據相鄰區間范圍進行推算[4];② 研究未以最低劑量組為參照組，則根據Greenland和Longnecker提出的理論及Hamling等人研發的Excel宏以最低劑量組為對照進行數據轉換，計算出效應量和95%CI[5-6]。

1.6? 統計分析

采用R語言3.5.1軟件進行Meta分析。各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對納入研究進行非線性劑量反應分析，并運用wald檢驗對模型進行非線性檢驗，繪制劑量反應關系曲線。

2? 結果

2.1? 文獻篩選流程及結果

初檢出相關文獻46篇，經逐層篩選后共納入了7篇文獻8項研究[7-13]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本資料見表1。利用excel宏對納入研究進行數據轉換，把每篇文獻的最低劑量組設為對照組，結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 二分類Meta分析? 共納入8個隊列研究，由于研究結果間存在統計學異質性（Q=284.89，P<0.0001，I2=92.6%），則采用隨機效應模型Meta分析。結果顯示，BMI最高組CVD死亡率明顯高于對照組，差異具有統計學意義 [RR=2.38，95%CI（1.66，3.42），P<0.0001] ，二分類Meta分析結果森林圖見圖2。繪制納入文獻的漏斗圖（圖3）及應用Begg's法檢驗納入文獻的發表偏倚，結果表明不存在發表偏倚（P=0.28）。

2.3.2 劑量反應分析結果 本次研究使用限制性立方樣條作為連接函數，劑量區間以5、35、65、95四個百分位數劃分為5個區間，產生了5-2個非線性參數。由于研究結果中8個研究存在明顯異質性（I2=92.6%），用隨機效應模型進行合并是合理的，建立的隨機效應非線性回歸模型是有意義的（模型χ2=34.56，P<0.0001）。利用predict函數，以健康組（BMI=22.5）為對照，減少5個單位CVD死亡率的合并效應量及95%CI為1.1（0.99，1.22），CVD死亡相對風險增加10%;增加5個單位的合并效應量及95%CI在27.5、32.5、37.5處為1.09（0.96，1.25）、1.35（1.08，1.68）、1.73（1.38，2.18），CVD死亡相對風險分別增加9%、35%、73%。對擬合模型進行非線性wald檢驗，結果具有統計學意義（χ2=18.8，P<0.0008），表明BMI與CVD死亡率存在非線性劑量反應關系。合并后的劑量反應曲線見圖4。

3? 討論

本研究納入了包括美國、東亞、南亞在內的隊列研究，控制了包括吸煙、飲酒、性別、年齡等在內的影響死亡率的危險因素。結果顯示，BMI與CVD死亡率呈非線性劑量反應關系。與正常組（BMI=22.5）比較，減少5個單位，CVD死亡相對風險增加10%;每增加5個單位，在27.5、32.5、37.5處死亡相對風險分別增加9%、35%、73%。說明肥胖是增加CVD死亡率的危險因素，且隨著BMI的增加相對風險增加越明顯，與既往研究結果基本相同。同時我們發現，在BMI低于正常范圍時，同樣會引起CVD死亡風險的增加，臨床控制CVD死亡率時，不能單純減少BMI值降低死亡風險，應把數值控制在合理范圍內。

最近關于CVD死亡率的Meta分析多集中在吸煙、飲酒、飲食等方面，對于BMI與CVD死亡率的研究較少。陳宇等[14]在對涉及110萬參與者的前瞻性隊列的匯總分析中，觀察到BMI與CVD死亡風險存在“U”形關聯，總體CVD在BMI大于24.9時觀察到死亡率的增加，這與我們的研究結果基本是一致的。在 Prospective Studies Collaboration （PSC）的研究中[15]，主要是來自西方國家的隊列，BMI在20-40的范圍內與冠心病死亡率呈正相關且大致對數線性相關。Aune D[4]對心房顫動與多種肥胖指標進行首次劑量反應分析，結果顯示，BMI與心房顫動呈現非線性劑量反應關系，BMI每增加5個單位相對風險增加28%; 在所有地理位置以及白種人和非洲裔美國人中觀察到BMI與心房顫動呈正相關，表明肥胖是人群中心房顫動的危險因素。在現有研究中同樣有著不同結論，來自英國的Meta分析[16]結果顯示，僅在年齡和性別調整模型中，BMI與CVD死亡率相關，在其他分析中均為發生，腹部肥胖而非BMI的測量與CVD死亡率的風險增加有關，BMI、腰圍或腰臀比模型對心血管或總死亡率結果的辨別能力沒有顯著的差異。

我們研究的優點是納入研究都是隊列研究，能夠得到有效的隨訪資料，同時在分析時能夠調整年齡、性別、吸煙、飲酒等影響因數減少偏倚。研究的缺點是納入的文獻較少，而且盡管可以假設高BMI個體具有高脂肪量，但是BMI不能區分與肌肉相關的體重和與脂肪相關的體重。我們的研究無法評估腰圍或腰臀比對心血管疾病死亡率的影響，同時，與所有的觀察性研究一樣，我們不能排除未測量或殘留混雜的可能。

綜上所述，BMI對CVD死亡率是存在影響的。

參考文獻

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[2020-01-08收稿]