腦卒中復發相關影響因素研究進展

郭灶耿 孟瑞偉 汪志宏

[摘要] 腦卒中已成為我國成年人首位致死病因，具有高復發率的特點。復發型腦卒中患者較首發腦卒中患者的預后更差，伴有更嚴重的疾病負擔。腦卒中復發的影響因素多樣，發病機制也較為復雜，明確腦卒中復發的影響因素及其相關的機制，才能更好地對腦卒中患者進行有效的二級預防。本文對腦卒中復發相關影響因素及其發病機制的研究進展進行綜述，為建立規范化的防控策略體系提供線索，為更有效的腦卒中復發防治工作提供參考依據。

[關鍵詞] 腦卒中;復發;影響因素;機制

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0041-05

[Abstract] Stroke is the leading cause of death in adults in China， with and high recurrence rate. Compared to the first stroke patients， recurrent stroke patients prone to be with worse prognosis and severer disease burden. The influencing factors of stroke recurrence are various and the pathogenesis is complex. We should clarify the potential risk factors and underlying mechanisms to make a better secondary prevention for stroke patients. This paper reviews the research progress of the related factors and pathogenesis of stroke recurrence， which provides clues for the establishment of standardized prevention and control strategy system， and provides reference for more effective prevention and control of stroke recurrence.

[Key words] Stroke; Recurrence; Influencing factors; Mechanism

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導致腦組織損傷的急性腦血管疾病，具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點[1]。在全球范圍內，腦卒中是全球第二大致死原因，因腦卒中死亡人數占全世界死亡總數的11.8%[2]。腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，我國腦卒中的發病率仍然在逐步地增加[3]。腦卒中患者容易發生復發，我國首次發生缺血性腦卒中的患者在3個月、6個月、1年內的復發率分別為10.9%、13.4%、14.7%[4]。腦卒中復發比首發腦卒中更易致殘、致死，嚴重影響患者自身的生活質量。腦卒中復發的影響因素多樣，發病機制也較為復雜，明確腦卒中患者復發相關影響因素及其可能的機制，進行有效的二級預防，是防控腦卒中復發的重要措施之一。本文將從腦卒中復發相關影響因素及其相關機制進行綜述，旨在為防治腦卒中復發提供科學依據。

1 腦卒中復發主要影響因素

近年來，國內外研究人員從生物因素、環境、行為等方面對腦卒中復發相關影響因素及其可能的機制進行探討，但研究結果尚未統一。目前，將腦卒中復發相關影響因素進行分類，可分為不可干預的影響因素、可干預的影響因素，以及其他潛在的影響因素。

1.1 不可干預的影響因素

1.1.1 年齡? 年齡是腦卒中復發不可干預的影響因素，占亞平等[5]對300例腦卒中患者復發影響因素進行多因素分析，發現復發組的平均年齡大于初發組，高齡（≥80歲）是腦卒中復發的獨立危險因素（OR = 1.23）。其原因可能在于腦卒中患者多為中老年人群，隨著年齡逐漸增長，血管會發生生理性改變，導致血管內膜發生損傷，從而使相關的功能顯下降趨勢。近年來，隨著社會快速發展和居民不健康生活方式逐漸增加，心血管危險因素暴露更加普遍，腦卒中發病顯年輕化趨勢[1]。因此，在年輕化的城市中，年齡的構成與腦卒中復發的關聯將成為新的關注點。

1.1.2 性別? 性別是影響腦卒中復發不可干預的因素之一。性別不同與缺血性腦卒中復發風險相關，男性腦卒中患者復發風險高于女性[6]。Sun等[7]對12 559例腦卒中患者進行為期5年的隨訪，發現男性缺血性腦卒中患者復發和死亡風險較高，其原因一方面可能是與男性長期抽煙、飲酒等不良生活習慣有關，另一方面可能是與女性絕經前體內雌激素對血管有一定的保護作用相關。然而，Testai等[8]探討性別對復發性腦卒中預后的影響，發現性別的差異對腦卒中復發影響無統計學意義，造成研究結果不同的原因可能與初發患者的腦卒中類型、研究人群不同有關。

1.1.3 腦卒中家族史? 腦卒中的發生和復發不僅嚴重影響患者自身的生活與生命質量，而且有一定的家族聚集性，故其對于下一代的影響也是醫學領域的關注點。弗雷明漢研究發現，與無腦卒中家族史患者相比，父母在65歲之前有過腦卒中病史，其后代首次發生腦卒中的風險將會增加3倍[9]。Chung等[10]研究發現，若存在腦卒中的一級親屬，患者腦卒中復發的風險是無家族史患者的2倍，且在更年輕腦卒中患者（<55歲）中，腦卒中復發的關聯性更強。肖艷等[11]研究也發現具有腦卒中家族史的患者發生腦梗死復發的風險更高（OR = 3.2，P < 0.05）。

1.2 可干預的影響因素

1.2.1 高血壓? 高血壓是腦卒中復發的主要危險因素，Zheng等[12]對國內外11項研究進行薈萃分析得出，高血壓與腦卒中復發密切相關（OR = 1.67）。長期的高血壓會影響全身的小動脈，導致小動脈病理性改變，管壁逐漸增厚，管腔狹窄等，從而促進動脈粥樣硬化的發生，使腦卒中發病風險增高[13]。早期研究發現降壓對預防腦卒中復發的優勢比為0.78，即降壓能使患者腦卒中的復發率減少22%，而降壓的程度需要進一步研究[14]。近年來，Zonneveld等[15]研究顯示，降壓藥物組腦卒中復發風險降低20%，新發腦卒中患者48 h后降壓可以降低腦卒中復發的風險。因此，加強對高血壓患者的管理，采取針對性的降壓措施，能夠更好地實現一級和二級預防。

1.2.2 糖尿病? 糖尿病是腦卒中復發的獨立危險因素[12，16]。Shou等[16]一項針對國內外研究的薈萃分析研究顯示，伴有糖尿病的腦卒中患者復發風險顯著高于不伴有糖尿病的腦卒中患者（HR = 1.45）。Lau等[17]研究顯示，腦卒中住院患者中糖尿病的患病率為28%，且發現腦卒中患者急性高血糖和糖尿病可導致較高的死亡率及腦卒中復發等不良的結局。進一步研究發現，每增加1 mmol/L的血糖水平，腦卒中患者1年后的復發風險將升高7.9%[18]。流行病學數據顯示，糖尿病可能通過影響內源性心血管內一氧化氮依賴性血管舒張功能而引起血管損傷，從而增大腦卒中復發的風險[19]。因此，積極控制血糖水平，延緩糖尿病發生、發展，對預防腦卒中發生及復發十分重要。

1.2.3 房顫? 多項研究證實房顫會增加腦卒中復發的風險[12，20-21]。英國學者[20]研究發現，伴有房顫史的腦卒中患者復發風險高于未伴有房顫的患者，房顫與腦卒中復發呈明顯正相關（HR = 1.51）。其機制可能為房顫發生時心房失去收縮功能，血液容易在心房內淤塞而形成血凝塊，血塊脫落后可伴隨血液至全身各個部位，從而引起腦栓塞。早期研究發現，伴有房顫但未進行抗凝治療的腦卒中患者每年的腦卒中復發率比正常竇性心律患者高5%～6%[21]。此外，房顫類型是預測10年內腦卒中復發和死亡率的重要指標，與陣發性房顫患者相比，伴有永久性房顫的腦卒中患者能導致更高的腦卒中復發風險和死亡率[22]。因此，我們應重視房顫對腦卒中復發的影響，必要時適當予以抗凝治療。

1.2.4 血脂異常? 目前血脂異常和腦卒中復發的關系仍存在一定的爭議。Callaly等[23]研究顯示，高脂血癥是腦卒中復發的危險因素，2年的累計復發風險為10.8%。其原因可能是高脂血癥可增加血液黏稠度，促進動脈粥樣硬化，導致斑塊脫落或血管阻塞，進而容易增加缺血性腦卒中復發的風險[24]。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與腦卒中復發密切相關，隨著HDL-C水平的降低，缺血性腦卒中的復發風險呈上升趨勢[25]。目前低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與腦卒中復發的關系尚未明確，Xing等[26]研究發現，LDL-C水平與腦卒中復發的關系不明顯。Hosomi等[27]研究發現，調整他汀類藥物的使用后，LDL-C水平在80～100 mg/dL，腦卒中和短暫性腦缺血發作的綜合風險降低。

1.2.5 高同型半胱氨酸（Hcy）血癥? 越來越多的研究表明，動脈粥樣硬化與缺血性腦卒中的發生有關，而高Hcy與動脈粥樣硬化密切相關[28]。多項研究已證明，高Hcy水平是腦卒中復發的危險因素[29-30]，He等[29]對國內外研究進行薈萃分析得出，高Hcy水平的腦卒中患者復發率高于對照組，Hcy水平升高導致缺血性腦卒中復發風險增高（OR = 1.76）。進一步研究發現，Hcy的水平每增加10 μmol/L，腦卒中復發的風險將會升高1.3倍[30]。另外，適當補充B族維生素可顯著降低腦卒中患者血漿Hcy的水平，可預防腦卒中再次發生[31]，其作用機制可能是通過降低Hcy水平來預防血栓的復發。因此，適量補充B族維生素有利于減緩腦卒中的發生和復發。

1.2.6 頸動脈粥樣硬化? 頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中復發的重要危險因素，一項針對中國人群的meta分析[32]研究顯示，伴有頸動脈粥樣硬化的腦卒中患者復發率高于對照組，頸動脈粥樣硬化與復發性腦梗死之間存在顯著的正相關（OR = 2.87）。其發生的機制可能為頸動脈粥樣硬化表現為血管內膜增厚，粥樣硬化斑塊逐漸形成，然后出現斑塊內出血、附壁血栓形成等，進而引起缺血性腦血管事件的發生。因此，針對伴有頸動脈粥樣硬化的腦卒中患者，臨床上常常用他汀類藥物來穩定斑塊治療，從而減少缺血性腦卒中的發生和復發。

1.2.7 吸煙? 吸煙已被證實為腦卒中危險因素之一，吸煙能夠導致動脈粥樣硬化，其可能的機制為煙草提取物能抑制血管內皮的舒張功能和降低一氧化氮的活性，導致血管內皮功能發生紊亂[33]，而動脈粥樣硬化又是腦卒中發生和復發的危險因素。Chen等[34]研究顯示，與非吸煙者相比，持續吸煙者卒中復發的調整危險比為1.93，在長期吸煙者中，每天吸煙1～20支的腦卒中復發危險比為1.68，每天吸煙40支以上的中風復發危險比為2.72，研究證明持續吸煙會增加腦卒中復發的風險，吸煙數量與腦卒中復發風險之間存在劑量-反應關系。

1.2.8 飲酒? 《中國腦血管病一級預防指南2015》指出，飲酒是腦卒中發病的危險因素之一。研究發現[35]飲酒與腦卒中發病率和死亡率之間呈現J型關系，大量飲酒能夠增加腦卒中發病的風險，這可能是大量飲酒會增加血液的黏稠度，升高血壓，損害血管內皮，促進動脈粥樣硬化的發生。而輕度或中度飲酒對腦卒中發病影響不大，可能還具有保護作用，每天0～20 g的酒精攝入量能降低腦卒中的發病率和死亡率，這可能與輕度或中度飲酒可以降低LDL-C、減少血栓形成有關。但也有研究發現[36]，腦卒中前是否飲酒與腦卒中短期和長期預后的關系并不顯著，這可能與飲酒量、飲酒頻率、年限、隨訪期間是否飲酒等方面的信息收集有關。

1.3 其他潛在的影響因素

過去，醫學診治腦卒中主要著重點在于恢復患者機體的神經功能，而忽視患者的社會、心理因素的影響。近年來，隨著現代醫學模式逐漸向生物-心理-社會醫學模式轉變，腦卒中患者的心理-社會影響因素也逐漸受到研究人員的關注。

1.3.1 腦卒中后抑郁（PSD）? PSD是腦卒中常見的并發癥之一，研究顯示，腦卒中發生后5年內PSD發病率為39%～52%[37]。國內外關于PSD與腦卒中復發關聯的研究并不多見，李金浩等[38]研究發現，PSD與缺血性腦卒中復發風險有一定的關聯。最近，Cai等[39]一項關于PSD與腦卒中復發和死亡風險的薈萃分析顯示，PSD與全因死亡率的危險比為1.59，但迄今為止的研究還不足以確定PSD與腦卒中復發之間的關系。

1.3.2 情緒波動及性格特征? 情緒、性格等心理因素與腦卒中復發相關，社會壓力事件是導致腦卒中患者情緒波動的主要原因，也是腦卒中復發的危險因素[40]。葛宏等[41]探討青年腦卒中患者心理社會因素與腦卒中復發的相關性發現，與未發生復發組相比，情緒波動陽性和行為A型在復發組的比例更高，情緒波動陽性與腦卒中復發密切相關。其機制可能是情緒的波動會使機體內血液中兒茶酚胺、血管緊張素、腎上腺素等分泌增多，從而使血壓、血脂、血糖等指標上升，直接或間接增加疾病發生的風險。

1.3.3 社會經濟狀況? 社會經濟狀況主要包括家庭收入情況、受教育程度等。社會經濟狀況與腦卒中的發病率和死亡率有關[42]，但關于社會經濟狀況與腦卒中復發之間的關聯目前研究仍然較少。瑞典學者[43]研究發現，在受教育程度方面，與僅接受小學教育的患者相比，接受高等教育的患者腦卒中復發的風險較低;在收入方面，經濟收入最高的人群腦卒中復發的風險較低，且在性別中的差異不明顯。

2 小結

綜上所述，腦卒中復發率較高，復發型腦卒中較首發腦卒中預后更差，嚴重影響患者自身的生命質量。腦卒中復發的相關影響因素較多，發病機制也較為復雜。年齡、腦卒中家族史、高血壓、糖尿病、房顫、高Hcy、頸動脈粥樣硬化、吸煙、情緒及性格、社會經濟狀況等是腦卒中復發的主要危險因素。針對不可干預的因素，應以二級預防為主，做到早期發現;針對可干預的因素，應結合腦卒中患者自身情況采取適當的降壓、控制血糖水平、保持良好的生活習慣等針對性的防控措施，減緩動脈粥樣硬化的發生，減少血栓形成，降低腦卒中復發的風險;針對其他潛在不明確的因素，仍需在今后的工作中進一步明確，為預防腦卒中復發提供更加全面、合理的依據。

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（收稿日期：2019-09-30? 本文編輯：李亞聰）