中美藥物警戒制度的比較研究

胡歆雅，梁玉清，曾亞莉，雷 燦, 梁 毅*

(1 中國藥科大學國際醫藥商學院，南京210000; 2 科睿唯安，倫敦SE18EZ)

2002年世界衛生組織(WHO)將藥物警戒定義為：與發現、評估、理解和預防各種不良反應或與其他任何可能的藥物問題有關的科學研究和活動[1]。藥物警戒的目的是為了降低藥品風險，實現藥品風險-收益平衡，給患者帶來最大化的益處。藥物警戒包括藥品不良反應(ADR)監測和圍繞藥品全生命周期的其他藥品安全監管活動，即為監測和評估藥品安全系統所做的一切必要活動，以證明按照所有利益相關者一致同意的安全指導原則，該系統能夠良好運作。沙利度胺(反應停)藥害事件的發生顯示了藥品監管全生命周期不完善的惡果：從藥品上市許可授權，到發現畸形胎兒劇增病因的滯后，再到監管機構調查問題和采取行動的過程的遲疑，以及未能識別出藥物與不良反應的因果關聯關系等。該事件發生后，美國食品藥品監督管理局(FDA)于1961年開始收集ADR報告，至今已建立起世界先進的藥物警戒制度。我國藥物警戒制度建設起步較晚，于1989年組建國家ADR監測中心。本文將我國和美國的藥物警戒制度進行分析和比較，以期為我國藥物警戒制度的建設提供參考。

1 法律框架

我國藥物警戒制度的建設仍在起步階段。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱“新《藥品管理法》”)第十二條第二款規定“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制[2]”，標志著我國首次將藥物警戒制度立法。同時，該法規定藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃、開展藥品上市后不良反應監測等活動，藥物警戒活動的開展正式進入法制化軌道。通過整理研究以往我國法律法規發布情況表明，此前我國藥物警戒活動主要圍繞ADR的監管。2001年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》第七十一條規定“國家實行藥品不良反應報告制度”，提示我國正式開始ADR監測工作。2004年《藥品不良反應報告和監測管理辦法》要求藥品生產、經營企業和醫療機構主動收集并及時報告藥品不良反應，要求國家、省、市和縣級藥品不良反應監測機構進行不良反應報告的收集評價及反饋。2011年5月修訂版《藥品不良反應報告和監測管理辦法》正式發布，進一步明確了地方部門的職責和規范的上報程序(包括藥品不良反應個例、群體藥品不良事件、境外嚴重藥品不良反應的上報程序和定期更新安全報告的要求)。加強對藥品生產企業的評價和監測，如對某些藥品的重點監測。此外，還增加了ADR數據管理的要求。2015年《藥品不良反應報告和監測檢查指南(試行)》詳細說明了藥品監管部門對生產企業的檢查要求，加強了藥品上市后監管。2018年，《關于適用國際人用藥品注冊技術協調會二級指導原則的公告》的發布意味著我國開始實施全生命周期的藥物警戒，標志著我國上市前和上市后的藥品安全性報告與國際接軌。2018年9月，《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》落實我國上市許可持有人的藥物警戒責任主體，進一步促進了我國藥物警戒活動的開展，對我國藥物警戒制度的建設有一定指導意義。我國藥物警戒相關指導文件見表1。

表1 我國藥物警戒相關指導文件

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規情報數據庫

美國藥物警戒制度體系分為法律、法規和指南文件三個層面。從法律層面，《聯邦食品、藥品和化妝品法》(FederalFood,Drug,andCosmeticAct，FD&CAct)第505款§355部分與藥物警戒密切相關，規定企業必須執行上市后風險評估和風險管理計劃，并對ADR報告提出要求[3]?！妒称匪幤饭芾砭中拚?2007)》(FoodandDrugAdministrationAmendmentsActof2007,FDAAA)在原有FD & C Act的基礎上增加若干條款，通過提高FDA在藥品上市后評價工作的層級和擴大風險評估和緩解策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS)的執行范圍，進一步加強FDA對藥品安全性的監管力度?！妒称匪幤饭芾碇匦率跈喾?2017)》(FoodandDrugAdministrationReauthorizationActof2017,FDARA)重新授權《處方藥使用者付費法案》(PrescriptionDrugUserFeeAct,PDUFA)為PDUFAⅥ，規定用戶費用將用于加快藥物警戒活動的上市后安全性評價以及對其結果的有效評估[4]。在法規層面，《聯邦法規》(CodeofFederalRegulations,CFR)第21章從藥物警戒的執行層面予以細化，上市前研究用藥安全性報告的相應法規收錄在21 CFR312中，上市后藥品安全性報告的相應法規主要收錄在21 CRF 314中。《聯邦法規》(CFR)中適用藥物警戒的條款見表2。從指南文件層面，FDA已經發布了近30個關于上市后安全工作的指南，用于指導生產企業開展上市后安全工作[5]。1992發布的《上市后藥品不良事件報告指南》、2005年發布的《藥物警戒管理規范與藥物流行病學評估指導原則》、2019年發布的《REMS計劃和報告指南》等指南文件為藥物警戒活動的開展提供了有關內容和方法學的實際指導。

表2 《聯邦法規》(CFR)中適用藥物警戒的條款

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規情報數據庫

2 組織機構

作為我國藥物警戒工作技術支撐的主要機構是國家藥品監督管理局藥品評價中心，即國家藥品不良反應監測中心。同時，全國各省市已建立起省級藥品不良反應監測中心。國家ADR監測中心承擔國家ADR報告和監測資料的收集、評價、反饋和上報，以及全國ADR監測信息網絡的建設和維護等職責，負責將嚴重藥品不良反應報告的綜合分析結果及時上報國家藥品監督管理局(NMPA)；其下設的化學藥品監測和評價一部和二部(生物制品監測與評價部)承擔化學藥品和生物制品的不良反應監測與上市后安全性評價工作[6]。省級ADR監測中心負責本行政區域內的ADR報告和監測的技術工作，每季度對收到的藥品不良反應報告進行分析評價，及時上報省級藥品監督管理局和國家ADR監測中心。其中，藥品上市許可持有人承擔ADR的報告工作，按照可疑即報原則，通過國家ADR監測系統等途徑報告來自個人、醫療機構和藥品經營企業的藥品不良反應信息。這種層層上報、各省負責各自行政區域的ADR監管的模式能夠減少國家ADR監測中心的工作量，提高處理藥品安全性問題的效率。見圖1。

圖1 我國藥物警戒活動的組織機構

美國主要負責藥物警戒工作的機構為FDA的藥品審評與研究中心(Centre for Evaluation and Research,CDER)。CDER負責全國ADR報告的收集、分類、審核和評價等工作，有效確保數據在傳輸過程中的真實完整和上市后藥品的安全性和有效性[7]。CDER的監測與流行病學辦公室(Office of Surveillance and Epidemiology, OSE)扮演關鍵的藥物警戒角色，負責評估藥品在整個生命周期中的安全性，通過監管上市后藥品監測和風險評估系統，減少FDA的MedWatch報告系統中不良事件的上報。OSE下設有藥物警戒與流行病學辦公室(OPE)和用藥錯誤預防與風險管理辦公室(OMEPRM)，見圖2。OPE中的藥物警戒Ⅰ部和Ⅱ部負責評估已上市藥品和治療用生物制品的安全性問題，流行病學Ⅰ部和Ⅱ部負責審查生產企業按照上市后要求(post marketing requirements, PMRs)提交的藥品安全性方面的流行病學研究方案和安全性報告；OMEPRM中的用藥錯誤預防與分析部負責對CDER監管的藥品的名稱、標簽、包裝或設計進行上市前評價，風險管理部作為CDER風險管理活動的核心部門，負責提供風險管理專業知識[8]。此外，衛生和組織事物辦公室(OHCA)、CDER下屬的科學調查辦公室(OSI)、生物制品審評與研究中心(CBER)下屬的生物制品質量和監管辦公室(OCBQ)、醫療器械和輻射健康中心(CDRH)也參與到藥物警戒相關活動并發揮其各自職能和作用。

圖2 監測與流行病學辦公室(OSE)的組織結構

3 藥品不良反應監測方式

我國ADR監測采取被動監測的方式，同時也在探索主動監測的模式。由1個國家中心、34個省級中心和超過400個市級中心組成的自發報告系統(Spontaneous Reporting System, SRS)是我國被動監測的信息網絡[9]，通過收集醫院、藥品上市許可持有人和藥品經營企業的自發報告實現ADR監測，在藥品安全性監管方面發揮了重要作用。但是，被動監測方式對風險信號識別不夠靈敏，容易出現漏報現象。國家ADR監測中心于2015年開始主動監測工作，于2016年啟動ADR監測哨點項目，成立國家ADR監測哨點聯盟[9]。我國將監測哨點聯盟組織接入中國醫院藥物警戒系統(Chinese Hospital Pharmacovigilance System, CHPS)，實現ADR信息的自動采集、上報、評價，開展重點監測、上市后再評價，提高ADR的上報效率及報告質量。基于醫藥信息系統(Hospital Information System, HIS)，CHPS與電子病歷、藥庫信息管理系統等數據接口對接，將被動監測轉變為主動監測，助益我國藥物警戒活動的開展。

美國的ADR監測采取被動監測與主動監測相結合的方式。被動監測主要是指FDA利用藥品不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)，收集醫生、患者等個人通過MedWatch自發上報的數據和醫藥企業強制上報的數據，對所有上市藥品和治療用生物制品的安全性進行監測[10]。被動監測作為最經濟、有效的探測不良反應信號的方法，同樣存在一定的滯后性和局限性。因此，美國于更早一些年開始探索主動監測方式。FDA在2008年5月啟動“哨點計劃”(Sentinel Initiative)，旨在提高FDA識別和評估醫療產品安全問題的能力。此后，FDA于2016年2月正式建立“哨點系統”(Sentinel System)，哨點系統的合作方包括美國食品藥品管理局(FDA)、系統協調中心和數據合作伙伴[11]。2019年9月，FDA宣布將哨點系統將擴展到三個不同的協調中心：哨點實施中心、創新中心以及社區建設和拓展中心[12]，以擴大哨點系統的應用。FDA通過主動風險識別與分析系統(Active Risk Identification and Analysis, ARIA)處理錄入的數據，哨點系統的應用增強了FDA監測藥品安全性問題的能力。

4 中美藥物警戒制度的比較

比較中國和美國的藥物警戒制度現狀，可以發現：① 在法律框架方面，中美兩國都已建立起涵蓋藥品上市前和上市后的藥物警戒法律框架。與美國相比，我國在風險管理方面仍有所欠缺，缺乏明確的針對藥企的風險評估和風險管理計劃要求。② 在組織機構方面，中美兩國各有特色。與美國相比，國家ADR監測中心還缺少風險管理部門，同時，我國其他機構參與度仍不夠。③ 在監測方式方面，中國借鑒美國的做法，正在探索建立自己的主動監測模式。只是，美國的哨點系統建設已經相當成熟，主動監測的效果已經，而我國CHPS仍在試點階段，后期效果還待跟蹤評估。

5 對我國藥物警戒制度建設的建議

5.1 健全藥物警戒法律法規體系

美國的《聯邦食品藥品和化妝品法案》規定企業必須執行上市后風險評估和風險管理計劃，FDA還發布《藥物警戒管理規范與藥物流行病學評估指導原則》、《REMS計劃和報告指南》等文件作為指導。藥品風險管理是通過收集、分析和評價藥品安全性信息，對藥品的風險-效益比作出評估，并采取有效措施進行控制，是藥物警戒的關鍵環節。建議我國參考美國的文件體系，在新《藥品管理法》實施條例的修訂中，體現藥品生產企業和藥品經營企業的風險管理活動的細則；根據ICHE系列指導原則，結合我國現實需要，制定初步的、有針對性的風險評估和緩解策略以及風險管理計劃模板，以改善我國藥物警戒法律框架在風險管理方面的不足，健全我國藥物警戒法律法規體系。

5.2 完善藥物警戒的機構建設

藥物警戒不僅包括藥品不良反應的報告與監測，還包括其他與藥品安全有關的活動，是藥品全生命周期的監管活動。因此，我國藥物警戒的機構設置也應當與藥物警戒制度相適應，涵蓋所有藥物警戒活動。目前，國家藥品不良反應監測中心負責ADR監測和上市后安全性評價工作，并配合國家藥品監督管理局開展藥物警戒活動，這其中缺少了國家藥品審評中心的參與。而美國藥物警戒的組織機構分工明確，涵蓋藥物警戒的全部活動，因此建議參考：一方面，在藥物警戒相關文件中增加其他部門的職責，尤其是負責藥品上市前監管的國家藥品審評中心，加強各部門的參與以及和國家ADR監測中心的溝通協作；另一方面，明確風險管理的責任部門，以此形成全生命周期的藥物警戒組織機構。

5.3 加強藥品不良反應主動監測

與被動監測相比，主動監測采取強制性收集方式，對風險信號識別更為敏感，在很大程度上彌補了被動監測的不足。受美國哨點計劃的啟發，我國已于2016年建立起基于CHPS的哨點聯盟，聯盟的核心是通過監測哨點間的相互合作探索藥品不良反應主動監測模式，從而減少藥物不良事件的發生，促進合理用藥，保障公眾用藥安全[13]。目前，超過300家醫療機構已加入該聯盟，但是我國人口眾多，藥品安全性問題也更為復雜，未來需要更多哨點醫院的加入，錄入更多的藥品安全性數據。同時，建議借鑒美國做法，拓展我國CHPS系統的數據合作方，將國內現有衛生數據庫納入系統中，以擴大CHPS的數據庫，提高藥品安全性監管的準確性，實現主動監測保證ADR報告質量、減少漏報現象的優勢。