外周去氨加壓素興奮試驗與大劑量地塞米松抑制試驗在庫欣病中的診斷價值研究

李龐敏，陳康，杜錦，谷偉軍，巴建明，呂朝暉，母義明

本研究價值：

在庫欣綜合征（CS）的病因診斷中，庫欣病（CD）和異位促腎上腺皮質激素（ACTH）綜合征（EAS）難以鑒別診斷。雙側巖下竇靜脈采血（BIPSS）目前是鑒別診斷CD和EAS的金標準，但其在大多數醫院無法開展。目前臨床通常用大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）診斷CD，但其靈敏度較低；而去氨加壓素（DDAVP）具有促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）樣作用，可促進垂體ACTH腫瘤分泌ACTH。本研究探究外周DDAVP興奮試驗與HDDST在CD中的診斷價值，結果顯示，外周DDAVP興奮試驗對CD有較高的診斷價值，臨床中疑似CD患者HDDST為陰性時，進一步行外周DDAVP興奮試驗可明顯降低漏診率。

庫欣綜合征（CS）是腎上腺分泌過量皮質醇引起的臨床綜合征，其病因、臨床表現復雜。尤其在CS的病因診斷中，庫欣病（CD）與異位促腎上腺皮質激素（ACTH）綜合征（EAS）臨床表現相似，僅憑生化指標及影像學檢查難以鑒別診斷。雙側巖下竇靜脈采血（BIPSS）目前是鑒別診斷CD和EAS的金標準，其聯合促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）刺激是一種比較成熟的鑒別診斷CD的方法，可進一步提高診斷靈敏度和特異度［1-4］，但CRH試劑昂貴，國內尚無CRH制劑出售，且BIPSS為有創操作，有嚴重并發癥的可能，對操作者經驗要求很高，大多數醫院無法開展。目前臨床通常用大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）診斷CD，但其靈敏度較低；有研究證明去氨加壓素（DDAVP）具有CRH樣作用，其可促進垂體ACTH腫瘤分泌ACTH［5-10］。靜脈注射DDAVP后，通過外周靜脈采血測定ACTH水平，稱為外周DDAVP興奮試驗。本研究旨在探討外周DDAVP興奮試驗與HDDST在CD中的診斷價值，以期將此類具有較高診斷價值的無創性檢查更廣泛地應用于臨床CD的鑒別診斷。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2015-01-01至2018-08-30于中國人民解放軍總醫院明確診斷為ACTH依賴性CS的患者72例為研究對象。納入標準：符合CD或EAS的診斷標準。CD的診斷標準：（1）經手術病理證實為垂體ACTH瘤。（2）參考《中國庫欣病診治專家共識（2015）》［11］，BIPSS陽性。（3）若MRI及垂體瘤切除術中均未見到腫瘤，但在術后或垂體放療后獲得臨床緩解。EAS的診斷標準：無垂體占位性病變，且臨床表現及實驗室檢查符合EAS。

1.2 一般資料收集 收集患者性別、年齡、垂體MRI檢查結果。

1.3 外周DDAVP興奮試驗 該試驗于清晨進行，且在HDDST后至少2周進行。試驗前30 min留置靜脈導管。清晨靜脈注射10 μg DDAVP后，分別于注射前15、0 min及注射后15、30、45、60、90、120 min采血，檢測ACTH。試驗后ACTH峰值超過試驗前的2倍為陽性，提示CD。

1.4 HDDST 根據《中國庫欣病診治專家共識（2015）》［11］，試驗前采集24 h尿游離皮質醇（UFC）或次日清晨8：00血皮質醇，之后口服地塞米松2 mg，1次/6 h，連續2 d后測24 h UFC或次日清晨8：00血皮質醇，與試驗前結果比較，如24 h UFC或次日清晨8：00血皮質醇下降50%以上，則為HDDST陽性，支持CD診斷；反之則為HDDST陰性。

1.5 觀察指標 計算外周DDAVP興奮試驗、HDDST診斷CD的靈敏度、特異度，并綜合分析同時行外周DDAVP興奮試驗與HDDST的ACTH依賴性患者及CD患者的試驗結果。

1.6 統計學方法 運用IBM SPSS 23.0進行數據分析。計量資料以（±s）表示。

2 結果

2.1 一般情況 72例ACTH依賴性CS患者中，CD 64例〔男5例，女59例；年齡12～62歲，平均年齡（37.0±11.4）歲；垂體MRI檢查結果：微腺瘤31例，大腺瘤20例，未見明確占位11例，空蝶鞍2例〕，EAS 8例〔男5例，女3例；年齡32～73歲，平均年齡（55.3±14.5）歲；垂體MRI檢查結果：未見明確垂體占位〕。

2.2 外周DDAVP興奮試驗 72例ACTH依賴性CS患者中，有63例患者進行了外周DDAVP興奮試驗（其中CD 55例，EAS 8例），其余9例予以剔除。外周DDAVP興奮試驗陽性51例，陰性12例。外周DDAVP興奮試驗診斷CD的靈敏度為92.7%，特異度為100.0%（見表1）。

2.3 HDDST 72例ACTH依賴性CS患者中，HDDST陽性43例，陰性29例。HDDST診斷CD的靈敏度為67.2%，特異度為100.0%（見表2）。

2.4 綜合分析 同時行外周DDAVP興奮試驗與HDDST的63例患者中，外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陽性38例（均為CD患者），外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陰性9例（其中8例為EAS患者），外周DDAVP興奮試驗陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗陰性、HDDST陽性0例。

同時行外周DDAVP興奮試驗與HDDST的55例CD患者中，外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陽性38例，外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陰性1例，外周DDAVP興奮試驗陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗陰性、HDDST陽性0例。

表1 外周DDAVP興奮試驗診斷CD的價值Table 1 The diagnostic value of desmopressin stimulation test in Cushing's disease

表2 HDDST診斷CD的價值Table 2 The diagnostic value of high-dose dexamethasone suppression test in Cushing's disease

3 討論

ACTH依賴性CS的鑒別診斷常依賴HDDST及影像學檢查，但垂體ACTH瘤通常體積較小，約40%的CD患者垂體MRI檢查不能發現明確占位，其診斷靈敏度為60%～70%，同時正常人群的垂體MRI檢查亦會發現垂體微腺瘤，因此，影像學對診斷CD有一定局限性［12-13］。BIPSS對于垂體MRI檢查沒有發現明確占位，但臨床特點及實驗室檢查高度懷疑CD的診斷價值較高，靈敏度及特異度均接近100%［1］。但BIPSS為有創性檢查，其良好的靈敏度和特異度與操作者的經驗及技術水平有關，很難廣泛應用于臨床。因此，無創的生化檢測在CS的病因診斷中更為重要。HDDST是目前臨床較為常用的鑒別CD與EAS的方法，但其靈敏度不高［6］。本研究結果顯示HDDST診斷CD的靈敏度為67.2%，特異度為100.0%，與上述研究結果［6］一致。國外有研究者使用CRH試驗鑒別ACTH依賴性CS，其診斷CD的靈敏度為86%～93%，但CRH試劑價格昂貴，且目前國內無CRH制劑可售，限制了該試驗的研究和應用［5-10］。

研究表明垂體ACTH瘤細胞表面可表達血管加壓素V1B受體和血管加壓素V2受體，血管加壓素可結合細胞表面的血管加壓素受體，刺激細胞釋放ACTH［14-15］。DDAVP又名1-脫氨-8-右旋-精氨酸血管加壓素，是血管加壓素的長效類似物。外周DDAVP興奮試驗可作為鑒別診斷CD和EAS的參考指標［14-15］。有研究顯示，外周DDAVP興奮試驗在診斷CD時的靈敏度為77%～84%，特異度為73%～83%，其對CD的診斷及鑒別診斷均有很好的臨床應用價值［16-17］。茅江峰等［18］的研究以ACTH升高50%為切點，其診斷CD的靈敏度為82%，86%的CD患者外周血ACTH峰值出現在15～30 min，且100%的CD患者在接受DDAVP刺激后外周血ACTH升高；當ACTH升高幅度超過基礎值的3倍時，可明確為CD。本研究結果顯示，以ACTH峰值升高2倍為診斷標準，其診斷CD的靈敏度為92.7%，特異度為100.0%，與上述研究結果一致。

以往文獻提示聯合兩種或者三種確認試驗可以明顯提高診斷的靈敏度及特異度［19］。本研究結果顯示，同時行外周DDAVP興奮試驗與HDDST的63例患者中，外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陽性38例（均為CD患者），外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陰性9例（其中8例為EAS患者），外周DDAVP興奮試驗陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗陰性、HDDST陽性0例；同時行外周DDAVP興奮試驗與HDDST的55例CD患者中，外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陽性38例，外周DDAVP興奮試驗與HDDST同時陰性1例，外周DDAVP興奮試驗陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗陰性、HDDST陽性0例。提示當臨床中疑似CD患者HDDST為陰性時，進一步行外周DDAVP興奮試驗可降低漏診率。

綜上，外周DDAVP興奮試驗對CD有較高的診斷價值，臨床中疑似CD患者HDDST為陰性時，進一步行外周DDAVP興奮試驗可明顯降低漏診率。

本研究局限性：

本研究結果顯示，外周去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗、大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）診斷庫欣病（CD）的特異度均為100.0%，因異位促腎上腺皮質激素（ACTH）綜合征（EAS）患者例數較少，使得數據結果有一定的局限性。但其余數據均可明確提示外周DDAVP興奮試驗在CD中有較高的診斷價值。后期需進行更大樣本量的研究以進一步證實本研究結論。

作者貢獻：李龐敏、陳康進行文章的構思與設計，對文章整體負責、監督管理；杜錦、谷偉軍進行研究的實施與可行性分析、英文修訂；李龐敏進行數據收集、數據整理、統計學處理、結果的分析與解釋，撰寫論文；巴建明、呂朝暉、母義明進行論文的修訂；陳康負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。