植物雌激素對絕經前后女性健康影響的研究進展

朱 靜

天津市濱海新區塘沽婦產醫院 300450

女性絕經前后由于卵巢功能的衰退和雌激素分泌含量的降低導致圍絕經期出現月經紊亂、潮熱、失眠、易怒、焦慮、記憶減退等不適癥狀，絕經期出現陰道干燥、性交痛、排尿不適，并且骨質疏松并發癥、心血管疾病、阿爾茨海默病的發病率明顯增加。雌激素的補充治療是針對絕經相關健康問題治療措施，可有效緩解絕經相關癥狀，從而改善生活質量。但化學合成雌激素可增加血栓風險、水鈉潴留、乳腺癌、子宮內膜癌等疾病的發生率，因此應用雌激素原則上應選擇天然雌激素，所以尋找理想的天然雌激素一直是絕經綜合征治療的重要研究方向，而近年來學者們在植物雌激素方面的研究取得了非常可喜的進展。本文結合近年來循證醫學的研究成果，綜述植物雌激素在調節雌激素合成和代謝方面的生物學特性以及對絕經前后期婦女健康的影響。

1 常見的植物雌激素

植物雌激素是天然植物中所含有的具有弱動物雌激素作用的化合物。雖然我們稱之為植物性雌激素，但它們本身并不是激素。常見的植物雌激素主要有5類：異黃酮類(isoflavones)、木酚素類(lig-nans)、黃豆素類(coumestans)、二苯乙烯類、真菌類。每種植物雌激素類又包含多種不同的植物雌激素，已被證實的具有臨床作用的植物雌激素有數百種，本文將其中研究較多并且療效確切的總結于表1。

表1 常見植物雌激素及其作用

除了表1中的植物，現在證實許多中藥也含有植物雌激素的成分,如野葛根、黃芪、三七等含有黃酮或異黃酮類成分；桑白皮、甘草、陳皮中含有二氫黃酮；紫菀、銀杏葉、槐花中含有黃酮醇；五味子、連翹等含木脂素；白芷、前胡等含有香豆素。另外，韓國的一項研究表明，落葉喬木被蓋槭(acereceae)的活性化合物1有可能是開發天然雌激素補充劑的一種最有前景的植物雌激素[1]。

2 植物雌激素的作用機制

2.1 與雌激素受體結合 植物雌激素的作用最主要的是通過與雌激素受體結合，作用效果取決于它們與雌激素受體相互作用的能力。人類最主要的雌激素受體是ERα(ESR1)和ERβ(ERS2)。ERα和ERβ具有相反的作用。ERα可以增強雌激素依賴性細胞的增殖，而ERβ能抑制ERα介導的增殖。植物雌激素通過兩個ER發揮微弱的雌激素活性。8-丙烯基柚皮苷(8-PN)是迄今為止已知最有效的植物雌激素。近年來除了經典的雌激素受體外，一些其他雌激素受體(相關受體)也被發現，這也是植物雌激素的靶點。如花萼素calycosin抑制TGF-β1誘導的HSC的增殖、活化和遷移的機制就可能與ERβ5的結合和下調有關[2]。最近又發現ERα幾種的亞型，以及雌激素反應跨膜G-偶聯蛋白雌激素受體gper(以前稱為gpr30)。gper具有調節內源性雌激素和植物雌激素的快速、非基因組雌激素效應。還可通過有絲分裂刺激下游信號傳導，從而調節多種激素反應性癌癥的生長。

2.2 作用于下丘腦—垂體—性腺軸 植物雌激素與內源性雌激素的結構相似，傳統上認為植物雌激素主要通過與雌激素受體的相互作用發揮作用。然而，一些實驗數據表明，植物雌激素也可能通過影響下丘腦—垂體—性腺軸內的雌激素合成和代謝或激素信號來調節雌激素及其他一些內分泌功能，包括調節甲狀腺功能[3]及抗炎、抗氧化、遺傳調控、酪氨酸激酶抑制等功能。這些作用也可能歸因于植物雌激素介導的雌激素合成和代謝相關的酶的作用。

2.3 與芳香化酶相互作用 研究發現有幾種植物雌激素與芳香化酶作為抑制劑或誘導劑相互作用，例如：槲皮素和染料木黃酮可以誘導芳香化酶活性增強；而槲皮素為芳香化酶活性的抑制劑。白藜蘆醇抑制乳腺癌細胞中芳香化酶的活性，其機制是：白藜蘆醇可以抑制cyp19基因的表達和E2的形成、可以抑制sk-br-3乳腺癌細胞中啟動子驅動的芳香化酶活性。染料木黃酮可以通過抑制17β-hsd、sult1e1和cyp1b1的活性，可能影響卵巢和子宮內膜功能，導致細胞內E2水平升高和雌激素硫酸鹽(ES)循環水平降低。在經前婦女中，染料木素抑制循環中的促黃體生成素和/或促卵泡×激素濃度。

2.4 抑制類固醇硫酸酯酶(STS) 植物雌激素與類固醇硫酸酯酶(STS)的作用機制是將體內的無活性的脫氫表雄酮DHEA和硫酸雌酮，水解為非結合型、有活性的形式。與卵巢和乳腺組織不同，子宮內膜不具有將DHEA轉化為雌激素的酶，這使得STS成為子宮內膜雌激素水平的重要調節器。子宮內膜中這種特異性類固醇生成酶的表達被認為是保護子宮內膜免受過度雌激素刺激的保護，而雌激素過度刺激被認為是不孕的危險因素。槲皮素、納林根素和大豆苷4,7-亞硫酸氫鹽等都能通過抑制STS,來降低這種雌激素刺激，而降低由此引發的多種疾病。

2.5 細胞色素P450C17(cyp17) 有研究表明，細胞色素P450C17(cyp17)可以介導腎上腺細胞和卵巢膜細胞雄激素形成的幾個步驟。cyp17同時顯示17α-羥化酶和17,20-裂合酶活性。這種雙重功能促進了腎上腺和性腺合成皮質醇(17α羥化酶活性)和性類固醇前體(17,20-裂合酶活性)的能力。此外，cyp17通過將17α-羥基孕酮轉化為雄烯二酮(隨后通過17β-hsd轉化為睪酮)可產生雄激素。通過調整cyp17表達和活性的變化可以改變循環中的雌激素絕對或相對水平，從而調節乳腺癌發病的危險因素，如乳腺癌基因(BRCA)狀態、月經周期長度和多囊卵巢綜合征(PCOS)。這些生物活性化合物還通過各種細胞信號途徑發揮生長抑制作用。在細胞水平，它們抑制致癌細胞周期蛋白d1的表達，增加細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑(p21、p27和p57)和腫瘤抑制基因(apc、atm、pten、serpinb5)的表達。此外，這些生物活性化合物還可以逆轉多藥耐藥性[4]。

2.6 β-羥甾類脫氫酶(β-hsd) 人體內同時具有雄性激素和雌性激素，一種激素的水平降低也會強化出另一種激素的作用。雄激素的形成過程有一個關鍵的酶即β-hsd，人類有兩種β-hsd同工酶，這兩種同工酶對雄激素的產生都是必需的，因為它催化從脫氫表雄酮(DHEA)到雄烯二酮的轉化。在女性中，3β-hsd 1型在胎盤和乳腺中占主導地位，而2型幾乎只在腎上腺和卵巢膜細胞中表達。目前已知幾種植物雌激素是3β-hsd活性的中度/強烈抑制劑。染料木黃酮、Biochanin A、大豆黃素、槲皮素都可以通過該機制抑制雄激素形成，從而使雌激素相對水平增高，產生雌激素樣作用。

3 植物雌激素在圍絕經期綜合征中的應用

3.1 改善絕經綜合征癥狀 婦女絕經前后由于卵巢功能降低致使雌激素水平下降，出現一組陣發性熱汗出、失眠、便秘[5]、心煩易躁、陰道干燥等癥狀，而植物雌激素因其具有的雌激素樣活性，則顯示出了強大的作用，在治療絕經綜合征上作用明顯。Chandeying V等報道，更年期患者每日服用葛根素6個月后，對其進行MGCS更年期評分(The modified greene climacteric scale)效果明顯好于對照組，且激素水平基本保持穩定，血清雌二醇水平略有升高。另有研究表明植物雌激素可以有效地降低血管舒縮癥狀的發生頻率和嚴重程度,同時還能促進陰道黏膜上皮細胞的成熟、防止陰道干澀、情緒波動和焦慮。根據研究結果，異黃酮增加了絕經后婦女的成熟值，減輕了陰道萎縮。局部異黃酮對陰道萎縮有較好的治療作用。葛根和結合雌激素霜對干燥(P=0.277)、酸痛(P=0.124)和刺激(P=0.469)以及性交困難(P=0.089)的療效相似。然而，結合雌激素乳膏在改善成熟指數方面比葛根(P>0.005)更有效。與安慰劑相比，服用80mg紅三葉油對淺表(P<0.005)、中間(P<0.005)、基底旁和陰道干燥(P<0.005)有顯著影響。金雀花堿對生殖器評分有更顯著的影響[6]。另外，有研究表明，植物雌激素的活性與微生物群密切相關。由于微生物群落的變異性，植物雌激素在個體間的作用有很大差異[7-8]。植物雌激素對性功能也有多種影響。海洋松皮、胡麻和普通松可以被認為是克服性功能障礙的藥物[8]。

3.2 預防心、腦血管疾病的發生 絕經期婦女心腦血管疾病高發，其原因是體內多種激素水平比例失調，特別是雌激素水平的降低等導致體內代謝紊亂。研究表明：科學合理地利用植物雌激素，會對更年期婦女的心腦血管疾病的預防大有裨益。日本進行的一次大規模流行病學調查顯示，豆類蛋白攝入可劑量依賴性的降低血清膽固醇濃度。植物雌激素(特別是異黃酮類)還能改善心肌缺血，其抗心絞痛、抗心律失常作用也在動物模型中得到肯定。

3.3 減輕骨質疏松 骨質疏松及其引發的頸肩腰腿痛、甚至輕易地骨折，都是圍絕經期婦女特別是絕經后婦女中存在的嚴重問題。雌激素水平下降導致的人體鈣磷代謝和骨質形成、吸收的失衡，是造成骨質疏松的最根本原因。補充雌激素可以維持這種平衡和保持骨密度。但單純雌激素藥物替代可增加子宮內膜癌、乳腺癌的發生率。植物雌激素可以起到維持骨密度水平，促進骨形成，預防骨丟失的作用。有研究表明，鍶在大豆中的次生代謝物相互作用，有助于獲得一種同時含有鍶和植物雌激素的天然藥物，用于治療絕經后骨質疏松癥[9]。

3.4 預防阿爾茨海默病(AD) 絕經期婦女因雌激素水平的降低，會影響到腦膽堿能神經元表達，導致罹患早老性癡呆的風險增加。植物雌激素在阿爾茨海默病患者和雌激素水平下降的患者中具有獨特的替代雌激素的能力。其作用機制包括：降低淀粉樣β-肽產生、促進鈣外流和乙酰膽堿釋放以及減少蛋白磷酸化的能力，從而有助于植物雌激素在阿爾茨海默病治療和預防中發揮作用[10]。已被確定有此作用的植物雌激素包括：米赤霉醇和染料木黃酮等。但也有實驗表明其并無此作用，還需要更多的臨床實驗來證實。但總體來說為女性阿爾茲海默癥提供了一種治療思路，希望能早日有研究上的突破。

3.5 對內分泌系統的作用 有學者研究了植物雌激素補充對葡萄糖穩態的影響，該研究以9項前瞻性人群研究(n=212 796人)為基礎，研究植物雌激素攝入與風險之間的關系。與安慰劑相比，植物雌激素補充可改善血糖穩定，盡管補充植物雌激素后胰島素濃度沒有顯著降低。然而，隨機對照試驗的結果因植物雌激素的類型而異：大豆源性異黃酮和染料木素改善了葡萄糖的穩態，而異黃酮混合物和大豆黃素沒有影響或與不良的血糖狀況有關。總的來說，植物雌激素可能對血糖有積極的影響，并可用于更年期婦女糖尿病的預防。然而，對于某些單獨類型的植物雌激素，如混合異黃酮，建議在婦女中使用時要謹慎，因為可能會導致不利的血糖狀況[11]。另外，植物雌激素對脂肪代謝也顯示出強大的作用，白藜蘆醇具有顯著的抗脂肪生成活性，而染料木素和大豆黃素則有促脂肪分解作用[12]。其機制可能與調節tat-3/srebp1信號有關[13]。當然也有學者研究表明，植物雌激素只是免疫調節作用，而對血糖穩態及血脂的改善作用微乎其微[14]。

3.6 其他作用 植物雌激素還有很多非常有前景的用途，黃腐酚(XN)，一種在啤酒花中發現的預酰化類黃酮，可以抑制多種癌細胞株的生長；可以作為治療結直腸癌和肝癌的藥物而不影響植物雌激素的代謝[15]。可以調節腸道菌群，治療潰瘍性結腸炎[16], 有助于緩解個體的抑郁和焦慮障礙[17],還有許多其他婦科的作用，如子宮內膜異位癥等[18]，長期使用染料糖醇Gen治療可減輕雌激素缺乏引起的肥胖、wat炎癥和肝臟脂肪生成，促進wat褐變的誘導。這可能為預防更年期肥胖提供了一種有希望的方法[19]。

4 植物雌激素臨床應用情況

4.1 植物雌激素的應用首先要解決體內體外的效力問題 方法是將體外效應濃度與血漿中植物雌激素濃度進行比較；甚至采取更好的方法，與靶組織中的植物雌激素濃度進行比較。然而研究表明，體內組織中的植物雌激素水平都會低于體外濃度。氮氣抑制芳香化酶活性的數量級是相同的。

4.2 藥物應用時間問題 此外，單次口服高劑量植物雌激素可導致高血漿水平，通常每天服用的患者，需要經過一段較長的時間，才可能抑制芳香化酶的活性，從而導致服用這些補充劑的婦女雌激素的產生減少。雌激素水平高與絕經后婦女患乳腺癌的風險增加有關，芳香化酶抑制劑可降低乳腺癌的發病率。但用藥療程尚無合理建議。

4.3 植物雌激素之間的相互作用 植物雌激素種類繁多，成分復雜，比如8-PN的芳香化酶抑制作用可降低絕經后婦女患乳腺癌的風險。然而，染料木素和大豆黃素濃度在乳腺組織和血漿中的有效ERα介導作用可能會抵消這些有利作用。因此提純藥物和準確應用才能發揮植物雌激素的作用。

4.4 臨床數據欠缺 對于大多數植物雌激素和/或雌激素合成/代謝酶，缺乏相關的體外數據，全細胞系統，明顯妨礙了對這些化合物的風險評估。具體來說，需要更多的數據來研究對卵巢和子宮內膜細胞的影響。關于特異性酶，考慮到植物雌激素通常以組織特異性方式影響多種酶，因此確定植物雌激素對多種細胞類型雌激素產生和/或分泌的凈效應是相關的。在這里，使用代謝組學方法分析類固醇可能提供一個有用的工具，根據體外對雌激素合成和代謝的影響，幫助更好地評估植物雌激素的風險。

5 植物雌激素補充劑的安全性

雖然許多研究已經討論了植物雌激素對絕經后婦女的潛在健康影響，但其安全性仍存在許多爭議。在這里，重要的是要區分植物雌激素的常規飲食攝入和高水平植物雌激素補充劑的攝入。一般認為植物雌激素的正常飲食攝入是安全的，但需要更多的數據來更好地了解長期重復攝入高水平植物雌激素的風險。植物雌激素對激素的調節可能會導致絕經前婦女的生育問題，因為它會影響月經周期、卵母細胞質量和子宮內膜容受性。可以確定的是，在未確定安全性之前，尤其是年輕女性最好避免長期使用植物雌激素含量高的補充劑[20]。而有學者已經完成植物雌激素香豆素的生物合成途徑，其純度高，作用穩定，這應該是植物雌激素研究的一個方向[21]。

6 展望與小結

綜上所述，植物雌激素具有雌激素和抗雌激素作用,理論上應該在絕經前后婦女相關疾病上有廣闊的應用前景。植物雌激素的結構與從植物中提取的雌二醇非常相似。它對健康有益，包括生殖健康、心臟健康、減肥作用、激素依賴性腫瘤、骨骼和皮膚健康以及免疫系統[22]。但由于種類繁多、提純困難，作用機制紛繁復雜，且目前已有的臨床研究都不夠理想，無法在具體作用、應用時間、應用時機、劑型劑量等多方面給予指導。且目前對應用的安全性尚無可靠的研究。因此,盡管植物雌激素在可預知的將來，會有廣闊的應用空間，但目前臨床應用仍需要謹慎。也希望更多的學者和臨床醫生加強這方面的研究，爭取早日有安全有效的植物雌激素應用于更年期疾病。