中晚期原發(fā)性肝癌介入聯(lián)合烏梅丸對(duì)胰島β細(xì)胞凋亡的臨床研究*

張 健 王虎明

原發(fā)性肝癌指發(fā)生在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的腫瘤。肝癌起病隱匿，早期癥狀一般不明顯，通常5 cm以下小肝癌70%左右無(wú)癥狀。癥狀一旦出現(xiàn)，說(shuō)明腫瘤已經(jīng)較大，其病勢(shì)進(jìn)展迅速，已到中晚期，往往在幾個(gè)月至1年內(nèi)死亡。在臨床中有一部分中晚期原發(fā)性肝癌患者出現(xiàn)胰島β細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為空腹血糖正常或升高，餐后2 h血糖大于11.1 mmol/L，多出現(xiàn)于肝病之后，糖尿病癥狀輕或無(wú)，多無(wú)原發(fā)性糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)病率男性為27%，女性為2%。其發(fā)生原因主要由于腫瘤壞死因子及肝炎病毒因子(肝癌多伴有原發(fā)性肝炎基礎(chǔ))釋放，對(duì)胰腺造成損害，胰島β細(xì)胞凋亡，引起絕對(duì)或相對(duì)胰島素分泌不足引起[1]。胰島β細(xì)胞凋亡引發(fā)的高血糖可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，增加腫瘤發(fā)生的可能，加劇肝細(xì)胞損害，破壞患者免疫保護(hù)作用，增加重癥感染機(jī)會(huì)，損害肝功能。中晚期原發(fā)性肝癌行介入治療是一個(gè)重要手段，能減輕腫瘤負(fù)荷，從而減少對(duì)胰島β細(xì)胞的損害，但臨床對(duì)血糖的降低療效欠佳。我們用介入聯(lián)合中藥烏梅丸治療中晚期原發(fā)性肝癌胰島β細(xì)胞凋亡，取得了滿意療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料全部病例共46例，均為我院2015—2018年住院患者,隨機(jī)分為2組。治療組23例，男16例，女7例；年齡23～71歲，平均53歲;空腹血糖正常5例,6.1～7.1 mmol/L 10例,7.1～8.1 mmol/L 7例,8.1 mmol/L以上1例,餐后2 h均血糖大于11.1 mmol/L;肝功能A級(jí)10例,B級(jí)13例。對(duì)照組23例，男14例，女9例；年齡29～73歲，平均55歲;空腹血糖正常4例,6.1～7.1 mmol/L 8例,7.1～8.1 mmol/L 9例,8.1 mmol/L以上2例,餐后2 h均血糖大于11.1 mmol/L;肝功能A級(jí)12例,B級(jí)11例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①均經(jīng)肝臟穿刺病理證實(shí)為原發(fā)性肝癌，符合1999年11月全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期[2]，所選病例均為中晚期原發(fā)性肝癌。②既往無(wú)糖尿病史，確診肝癌后，抽血化驗(yàn)空腹血糖大于6.1 mmol/L或正常,餐后2 h血糖大于11.1 mmol/L。③肝功能分級(jí)(child-pugh法)均為A-B級(jí)。④2組患者在治療前在性別、年齡、肝功能等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。⑤2組研究對(duì)象均在治療前簽署了治療知情同書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①繼發(fā)性肝癌或合并其他部位惡性腫瘤。②既往有糖尿病史者。③合并嚴(yán)重肝硬化、門脈高壓、門靜脈癌栓形成、大量腹水、凝血功能障礙、肝功能C級(jí)。④嚴(yán)重心肺疾病,不能耐受介入術(shù)者。⑤嚴(yán)重的精神、心理疾病。

1.4 治療方法2組均采用肝動(dòng)脈介入化療藥加栓塞術(shù)(TACE),治療組加用中藥烏梅丸辨證加減治療。對(duì)照組:采用seldinger技術(shù),在局麻下,經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至肝總動(dòng)脈造影,明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血?jiǎng)用}后，選擇插管至肝固有動(dòng)脈或肝右、左動(dòng)脈支給予灌注化療：5%葡萄糖150 ml+奧沙利鉑100 mg/m2+5-氟尿嘧啶1.0 g/m2，緩慢注入靶血管，化療藥物灌注時(shí)間不少于15～20 min，然后注入碘油5～20 ml與表柔比星10～20 mg混合的乳劑栓塞，每月治療1次。治療組：肝動(dòng)脈介入化療藥加栓塞術(shù)(TACE)方法同對(duì)照組。介入治療前1 d開(kāi)始口服中藥，方劑為烏梅丸加減，具體組成如下：烏梅30 g，細(xì)辛3 g，桂枝12 g，黃連6 g，黃柏9 g，當(dāng)歸12 g，干姜10 g，黨參15 g，炙附子6 g，川椒6 g。如伴黃疸加茵陳30 g；伴腹水加半邊蓮20 g，澤瀉20 g，車前草10 g；伴納差加神曲20 g，炒麥芽20 g，雞內(nèi)金10 g；伴肝區(qū)疼痛加延胡索10 g，川楝子10 g；消化道出血加三七粉6 g，仙鶴草30 g。水煎日1劑，連服20 d。2組均在治療2個(gè)月后復(fù)查空腹血糖及餐后2 h血糖。

1.5 觀察指標(biāo)在患者病情穩(wěn)定，藥物基礎(chǔ)治療不變的情況下，連續(xù)2次分別測(cè)定患者治療前及治療后空腹血糖及餐后2 h血糖，取2次平均值。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖及餐后2 h血糖下降至正常為顯效；血糖較治療前下降，但未達(dá)到正常值為有效；血糖無(wú)下降為無(wú)效。

2 結(jié)果

治療組總有效率91.30%，對(duì)照組總有效率60.87%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 2組患者療效比較 (例,%)

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為肝癌多因感受濕熱邪毒，加之情緒不暢，致肝郁氣滯；見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，病久致脾虛生痰，痰氣交阻，化積成毒而致癌；病機(jī)為肝郁有熱，脾虛有寒，與癌毒互結(jié)，形成寒熱錯(cuò)雜之證。隨著癌毒的擴(kuò)展，致正氣逐漸虛損，形成正虛邪實(shí)之象。中晚期原發(fā)性肝癌胰島β細(xì)胞凋亡患者，一般癥狀有消瘦、乏力、口干口苦，厭食油膩，惡心嘔吐，腹脹、腹瀉，遇寒加重，發(fā)熱、食欲減退、肝區(qū)疼痛及局部腫塊等癥狀。這些都與《傷寒論》厥陰病有相似之處。《傷寒論》言：“消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔。下之，利不止。”表達(dá)的是寒熱錯(cuò)雜，正虛邪實(shí)病理現(xiàn)象，病位主要在肝，還涉及到脾，與中晚期原發(fā)性肝癌胰島β細(xì)胞凋亡病機(jī)整合。黃坤載言：“消渴病，是厥陰治病也”。鄭欽安言：“消癥生于厥陰風(fēng)木主氣，蓋以厥陰下水而上火，風(fēng)火相煽，故生消渴主癥”。烏梅丸是治療厥陰病主方，故用之治療最為恰當(dāng)對(duì)癥。清代著名醫(yī)家柯韻伯說(shuō)：“仲景制烏梅丸方，寒熱病用，攻補(bǔ)兼施，通理氣血，調(diào)和三焦。”方中重用烏梅為君藥，能澀腸止瀉、生津止渴、柔肝補(bǔ)肝；黃連、黃柏清熱燥濕、瀉火解毒；烏梅配黃連、黃柏，苦酸以制甜；黨參健脾補(bǔ)氣、生津止渴；干姜、附子溫中固陽(yáng)補(bǔ)虛；桂枝溫中通陽(yáng)，陶弘景言：“桂枝利肝肺氣”，利肝氣即平肝疏肝之意；花椒、細(xì)辛散寒除濕止痛；當(dāng)歸活血養(yǎng)血、柔肝止痛。全方寒熱病用，攻補(bǔ)兼施，清熱不傷陽(yáng)，溫陽(yáng)不助火，驅(qū)邪不傷正，扶正不助邪。現(xiàn)代藥理研究烏梅含有枸櫞酸，可降轉(zhuǎn)氨酶,抗腫瘤，調(diào)節(jié)免疫功能，促進(jìn)膽汁排泄,抗肝纖維化[3]；黃連、黃柏含小檗堿及柴胡檗，可抑制癌細(xì)胞合成，促進(jìn)膽汁及胰液分泌，保肝利膽、降血糖；黨參含有黨參多糖，對(duì)肝癌細(xì)胞有抑制作用，可增強(qiáng)抗病力，能降低血糖，與胰島素有協(xié)同作用[4]。干姜含有姜醇、莰烯，對(duì)瘤癌細(xì)胞生長(zhǎng)有一定抑制作用，并能健胃。附子含有烏頭堿可抑制瘤細(xì)胞增殖。桂枝含有桂皮油，有健胃鎮(zhèn)痛、抑制腫瘤作用。川椒含有揮發(fā)油，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并激發(fā)細(xì)胞凋亡[5]。當(dāng)歸具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)人體免疫力功效。全方藥理明確，臨床亦能證實(shí)其既能抗腫瘤，又能減輕胰島β細(xì)胞的凋亡和降血糖。綜上所述，介入聯(lián)合烏梅丸是對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌胰島β細(xì)胞凋亡的綜合治療，臨床效果較好。